新規転写伸長制御因子Med26の混合型急性白血病への関与についての解析

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04701
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 高橋 秀尚 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30423544)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 転写 / 遺伝子発現 / 白血病

Outline of Annual Research Achievements

腫瘍発症に関連する多くの遺伝子領域で、RNAポリメラーゼII（以下Pol II）が転写開始直後に一時停止しており、その一時停止が転写伸長因子によって解除され、遺伝子が過剰に転写されることが、腫瘍発症の引き金となることがわかってきた。Pol IIが一時停止を解除されるためには、転写伸長因子が遺伝子領域にリクルートされることが必要である。われわれはメディエーター転写複合体のサブユニットMed26が、2つの異なる転写伸長因子複合体Super elongation complex（SEC）やLittle elongation complex（LEC）を腫瘍関連遺伝子領域にリクルートし、それらの遺伝子の転写を促進することを明らかにした【Takahashi H, et al. Nature communications 2015】。SECは混合型急性白血病（MLL）の発症に深く関与している。また、Med26はLECと共役してsmall nuclear RNA（snRNA）などのnon-coding RNAの転写を制御することがわかった。snRNAもがんの発症や進展に関与することが知られていることから、Med26は混合型急性白血病やがんの発症メカニズムに関与している可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の遂行によって、メディエーター転写複合体が、2つの異なる転写伸長因子複合体SECとLECをそれぞれ異なる腫瘍関連遺伝子領域にリクルートすることによって、遺伝子の転写伸長を制御することがわかった【Takahashi H, et al. Nature communications 2015】。

Strategy for Future Research Activity

Med26がどのような遺伝子領域にSECやLECをリクルートし、Pol IIポージング解除の役割を果たすのかについて、ChIP-seqやRNA-seq解析によって網羅的に明らかにする。また、混合型急性白血病細胞において、Med26をノックダウンした場合に、その白血病化能や白血病関連遺伝子の発現が減少するのかについて明らかにする。さらに、Med26のさまざまな臓器での機能を明らかにするために、コンディショナルノックアウトマウスの作製を行なう。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Stowers Institute for Medical Research(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Stowers Institute for Medical Research
• [Journal Article] Chd5 Regulates MuERV-L/MERVL Expression in Mouse Embryonic Stem Cells Via H3K27me3 Modification and Histone H3.1/H3.2. (2016)
  • Author(s): Hayashi M, Maehara K, Harada A, Semba Y, Kudo K, Takahashi H, Oki S, Meno C, Ichiyanagi K, Akashi K, Ohkawa Y.
  • Journal Title: J Cell Biochem. Volume: 117(3) Pages: 780-792
  • DOI: doi: 10.1002/jcb.25368.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRIM39 negatively regulates the NFkB-mediated signaling pathway through stabilization of cactin. (2016)
  • Author(s): Suzuki M., Watanabe M., Nakamaru Y., Takagi D., Takahashi H., Fukuda S. and Hatakeyama S. et al.
  • Journal Title: Cellular and Molecular Life Sciences Volume: 73 Pages: 1085-1101
  • DOI: 10.1007/s00018-015-2040-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ribophorin II is involved in the tissue factor expression mediated by phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibody on monocytes. (2016)
  • Author(s): Fujieda Y., Amengual O., Matsumoto M., Kuroki K., Takahashi H., Kono M., Kurita Y., Otomo K., Kato M., Oku K., Bohgaki T., Horita T., Yasuda S., Maenaka K., Hatakeyama S., Nakayama K.I. and Atsumi T. et al.
  • Journal Title: Rheumatology Volume: In press Pages: In press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MED26 regulates the transcription of snRNA genes through the recruitment of little elongation complex. (2015)
  • Author(s): Takahashi H, Takigawa I, Watanabe M, Anwar D, Shibata M, Tomomori-Sato C, Sato S, Ranjan A, Seidel CW, Tsukiyama T, Mizushima W, Hayashi M, Ohkawa Y, Conaway JW, Conaway RC, *Hatakeyama S.
  • Journal Title: Nature communications Volume: 5:5941 Pages: 5:5941
  • DOI: 10.1038/ncomms6941
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Molecular role of RNF43 in canonical and noncanonical Wnt signaling. (2015)
  • Author(s): Tsukiyama T, Fukui A, Terai S, Fujioka Y, Shinada K, Takahashi H, Terry P. Yamaguchi, Ohba Y, and *Hatakeyama S. et al
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology Volume: 35(11) Pages: 2007-2023
  • DOI: 10.1128/MCB.00159-15
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The E3 ubiquitin ligase TRIM23 regulates adipocyte differentiation via stabilization of the adipogenic activator PPARγ. (2015)
  • Author(s): Watanabe M, Takahashi H, Saeki Y, Ozaki T, Itoh S, Suzuki M, Mizushima W, Tanaka K, *Hatakeyama S. et al.
  • Journal Title: Elife Volume: 23(4) Pages: 23(4)
  • DOI: 10.7554/eLife.05615
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] TRIM29 regulates the p63-mediated pathway in cervical cancer cells. (2015)
  • Author(s): Masuda, Y., Takahashi H, and *Hatakeyama, S. et al.
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta Molecular Cell Research Volume: 1853 Pages: 2296-2305
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2015.05.035
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TRIM29 regulates the assembly of DNA repair proteins into damaged chromatin. (2015)
  • Author(s): Masuda Y, Takahashi H, Sato S, Tomomori-Sato C, Saraf A, Washburn MP, Florens L, Conaway RC, Conaway JW, *Hatakeyama S. et al.
  • Journal Title: Nature communications Volume: 6:7299 Pages: 6:7299
  • DOI: 10.1038/ncomms8299
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Role of Human Mediator Subunit Med26 in Transcription Elongation (2015)
  • Author(s): Hidehisa Takahashi, Joan W. Conaway, Ronald C. Conaway, Shigetsugu Hatakeyama
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（兵庫県、神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • Invited
• [Presentation] MED26 regulates the transcription of snRNA genes through the recruitment of little elongation complex (2015)
  • Author(s): Hidehisa Takahashi, Ichigaku Takigawa, Masashi Watanabe, Delnur Anwar, Mio Shibata, Chieri Tomomori-Sato, Shigeo Sato, Amol Ranjan, Chris W. Seidel, Tadasuke Tsukiyama, Wataru Mizushima, Joan W. Conaway, Ronald C. Conaway, Shigetsugu Hatakeyama.
  • Organizer: Mechanism of Eukaryotic Transcription
  • Place of Presentation: Cold spring harbor laboratory（NY, USA）
  • Year and Date: 2015-08-25 – 2015-08-29
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Med26はLittle elongation complexをリクルートすることでsmall nuclear RNA遺伝子の発現を制御する (2015)
  • Author(s): 高橋秀尚, 畠山鎮次
  • Organizer: 第17回日本RNA学会年会
  • Place of Presentation: ホテルライフォート札幌（北海道札幌市中央区）
  • Year and Date: 2015-07-15 – 2015-07-17
  • Invited