2016 Fiscal Year Annual Research Report
ストレス顆粒とオートファジーの蛋白分解クロストークの分子機構
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15H04704
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
藤井 雅寛 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30183099)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ストレス顆粒 / オートファジー / USP10 / G3BP1 / G3BP2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ストレス顆粒とオートファジーによる蛋白分解およびその破綻による病的な蛋白蓄積の分子機構を明らかにする。さらに、ストレス顆粒とオートファジーに異常を持つマウスにおける神経変性疾患の発症病理を明らかにする。
１）ストレス顆粒に局在し、活性酸素の制御に関与するUSP10の欠損マウス(USP10-KOマウス) を樹立した。すべてのマウスが３００日以内に死亡した。USP10欠損マウスの血球系細胞の数をフローサイトメトリー法により定量した。USP10-KOマウスでは、すべての血球系細胞数が減少し、造血不全を発症した。このUSP10-KOマウスにおける骨髄不全は造血幹細胞数の著減によることが明らかになった。また、この造血幹細胞数の減少は、USP10欠損胎児肝臓のE17.5で観察された。USP10-KOマウスの造血幹細胞を造血幹細胞に対する増殖因子(SCF, TPO, FLT3-ligand, interleukin (IL)-3, and IL-6)の存在下で培養すると、野生型細胞と同等に増殖した。しかしながら、増殖因子の中からSCF(stem cell factor)を除去した培地で培養すると、野生型細胞よりも強く細胞死が誘導された。この細胞死は、野生型USP10では抑制されたが、脱ユビキチン化酵素活性を欠損したUSP10では抑制できなかった。以上の結果は、USP10が造血幹細胞の細胞死を特異的に抑制する脱ユビキチン化酵素であり、造血幹細胞の維持に必須の役割を果たすことを示す。
２）脳特異的USP10-KOマウスを樹立した。このマウスにより、脳における、USP10およびストレス顆粒の役割を解析する予定である。
３）骨特異的USP10-KOマウスを樹立した。このマウスにより、骨におけるUSP10およびストレス顆粒の役割を解析する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１）全身性USP10欠損マウスの機能が明らかになった。
２）G3BP1欠損マウスとG3BP2欠損マウスも作製が進展している。
３）脳特異的USP10欠損マウスを樹立し、その表現型が解析できた。
４）USP10のオートファジーにおける機能の解析が進展した。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）USP10のオートファジーにおける機能の解析を進める。
２）G3BP1欠損マウス、G3BP2欠損マウスおよびG3BP1とG3BP2のダブル欠損マウスの作製を進める。
３）脳特異的USP10欠損マウスの解析を進める。
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[Journal Article] Sox2-dependent inhibition of p21 is associated with poor prognosis of endometrial cancer.2017
Author(s)
Yamawaki K, Ishiguro T, Mori Y, Yoshihara K, Suda K, Tamura R, Yamaguchi M, Sekine M, Kashima K, Higuchi M, Fujii M, Okamoto K, Enomoto T.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 108(4)
Pages: 632-640
DOI
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[Journal Article] USP10 Is an Essential Deubiquitinase for Hematopoiesis and Inhibits Apoptosis of Long-Term Hematopoietic Stem Cells.2016
Author(s)
Higuchi M, Kawamura H, Matsuki H, Hara T, Takahashi M, Saito S, Saito K, Jiang S, Naito M, Kiyonari H, Fujii M.
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Journal Title
Stem Cell Reports
Volume: ７
Pages: 1116-1129
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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