2015 Fiscal Year Annual Research Report
オートファジー制御におけるLRRKの機能解明とパーキンソン病治療への応用
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15H04705
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
豊福 利彦 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授(常勤) (60322179)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | パーキンソン病 / LRRK1 / LRRK2 / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
パーキンソン病の原因遺伝子であるLRRK2とLRRK1がオートファジー処理機構の活性化において相反する作用を有することを発見している。今年度は培養細胞への遺伝子導入実験により、パーキンソン病の変異LRRK2を発現した細胞株を樹立し、LRRK1欠損、LRRK2欠損、さらに変異型LRRK2発現細胞について機能を検討した。 その結果以前報告したRab7の制御を介するオートファジー制御以外にミトコンドリア代謝への直接的な作用においてLRRK1とLRRK2の作用の違いを見出した。この違いがミトコンドリアのいけるカルシウム濃度の調節機構のちがいによる代謝への効果であることも見出した。さらに、ミトコンドリア・カルシウム代謝の調節因子について検討した結果、滑面小胞体とミトコンドリアの機能連関の関与を示唆する結果も得られている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目標は大きく２つのテーマの解明である。一つはLRRK2の機能をLRRK1と比較することにより、パーキンソン病の病態を解明することであり、もう一点は、発見された制御因子を介してパーキンソン病の治療戦略を確立することである。初年度に、LRRK1とLRRK2の細胞レベルでの機能を詳細に検討できた結果、ミトコンドリア代謝の制御がパーキンソン病の病態において重要であることを見出した。さらにその制御因子に関してもいくつかの候補因子を見出している。このように設定した目標の一つは初年度において達成できたと評価できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
初年度の研究によりLRRK1とLRRK2が異なるメカニズムによりミトコンドリア代謝を調節し、変異LRRK2による代謝機構の異常がパーキンソン病の主な病態であることを見出している。さらにその制御因子のいくつかを同定してきた。今後は制御因子の活性型ないし不活性型因子を作成し、細胞に導入することにより細胞レベルでの機能解析を行う。この解析により候補である制御因子の絞り込みを行い、パーキンソン病における機能改善のメカニズムを明らかにする。さらに遺伝子改変マウスを作成し、ドーパミン細胞のミトコンドリア代謝機能を検討することにより、今回同定した候補因子によるパーキンソン病治療の効果を検討する。
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