ヘルパー記憶Ｔ細胞の運命決定にかかわる場の同定とその役割

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04742
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 石井 直人 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60291267)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宗 孝紀 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (60294964)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 腸管膜リンパ節 / 自己免疫疾患 / 炎症

Outline of Annual Research Achievements

腸管免疫とはじめとする粘膜免疫に重要なＴｈ１７細胞は、その産生場所や産生機構の詳細は明らかではない。腸管膜リンパ節がＴｈ１７細胞の産生の場として重要であると考え、それを証明するために、腸管膜リンパ節の切除を行い、腸管膜リンパ節欠損マウスを作成した。その結果、同マウスでは、切除８日目において循環血流中のalpha4beta7陽性（腸管指向性）のCD4陽性Ｔ細胞が有意に減少した。さらに、腸管膜リンパ節欠損マウスに抗CD3抗体を投与しＴｈ１７細胞依存的実験的小腸炎を惹起したところ、CD4陽性Ｔ細胞の腸管組織への浸潤が有意に抑制されることがわかった。したがって、腸管膜リンパ節が小腸炎症の病態形成に関与するＴｈ１７細胞の産生に必須の役割を果たすことが判明した。他方、この小腸炎症は、抗ＯＸ４０リガンド阻害性抗体の投与では抑制されなかったことから、小腸炎症を惹起するＴｈ１７細胞の産生におけるＯＸ４０リガンドの関与は否定的あった。
また、腸管膜リンパ節欠損マウスでは、実験的自己免疫性脳脊髄炎の発症が抑制されることがわかり、現在、その抑制の作用機序について検討中である。また、腸管膜リンパ節欠損のコラーゲン誘導自己免疫性関節炎発症と重症度についても検討中であり、次年度中にはその結果が得られる予定である。
一方、ＯＸ４０リガンドのレポーターマウスを作成中であり、レポーターベクターの構築は終了した、次年度中に同マウスを完成し、当初の計画にある、ＯＸ４０リガンドとＩＬ－７を産生する細胞の同定を実施する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2016年に複数の関連論文を発表した。

Strategy for Future Research Activity

順調に進捗しているので当初の計画通りに実施する予定である

Research Products

• [Journal Article] ER stress protein CHOP mediates insulin resistance by modulating adipose tissue macrophage polarity (2017)
  • Author(s): Ｓuzuki T, Gao J, Ishigaki Y, Kondo K, Sawada S, Izumi T, Uno K, Kaneko K, Tsukita S, Takahashi K, Asao A, Ishii N, Imai J, Yamada T, Oyadomari S, Katagiri H
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 18 Pages: 2045-2057
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.076
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CD103+ CD11b- salivary gland dendritic cells have antigen cross-presenting capacity. (2017)
  • Author(s): Lu L, Tanaka Y, Ishii N, Sasano T, Sugawara S
  • Journal Title: Eur J Immunol Volume: 47 Pages: 305-313
  • DOI: 10.1002/eji.201646631
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oral CD103-CD11b+ classical dendritic cells present sublingual antigen and induce Foxp3+ regulatory T cells in draining lymph nodes (2017)
  • Author(s): Tanaka Y, Nagashima H, Bando K, Lu L, Ozaki A, Morita Y, Fukumoto S, Ishii N, Sugawara S
  • Journal Title: Mucosal Immunol Volume: 10 Pages: 79-90
  • DOI: 10.1038/mi.2016.46
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1/redox factor-1 (Ape1/Ref-1) modulates antigen presenting cell-mediated T helper cell type 1 responses (2016)
  • Author(s): Akhter N, Takeda Y, Nara H, Araki A, Ishii N, Asao N, Asao H
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 291 Pages: 23672-23680
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.742353
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TNF receptor-associated factor-2 and -5 differentially regulate the instructive IL-6 receptor signaling that requires for Th17 development. (2016)
  • Author(s): Nagashima H, Okuyama Y, Hayashi T, Ishii N, So T
  • Journal Title: J Immunol Volume: 196 Pages: 4082-4089
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1501610
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] OX40 ligand newly expressed on bronchiolar progenitors mediates influenza infection and further exacerbates pneumonia. (2016)
  • Author(s): Hirano T, Kikuchi T, Tode N, Santoso A, Yamada M, Mitsuhashi Y, Komatsu R, Kawabe T, Tanimoto T, Ishii N, Tanaka Y, Nishimura H, Nukiwa T, Watanabe A, Ichinose M.
  • Journal Title: EMBO Mol Med Volume: 8 Pages: 422-436
  • DOI: 10.15252/emmm.201506154
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mesenteric lymph nodes contribute to proinflammatory Th17-cell generation during inflammation of the small intestine in mice. (2016)
  • Author(s): Kawabe T, Suzuki N, Yamaki S, Sun S-L, Asao A, Okuyama Y, So T, Iwakura Y, Ishii N
  • Journal Title: Eur. J. Immunol. Volume: 46 Pages: 1119-1131
  • DOI: 10.1002/eji.201545907
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] A novel regulatory role for TRAF2 and TRAF5 in the IL-6-driven Th17 development. (2017)
  • Author(s): NAGASHIMA Hiroyuki, OKUYAMA Yuko, HAYASHI Takaya, ISHII Naoto, SO Takanori
  • Organizer: 2017 Japan-NIH Joint Symposium
  • Place of Presentation: 星陵オーディトリアム、仙台
  • Year and Date: 2017-02-15 – 2017-02-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TRAF2 and TRAF5 have redundant but unequal inhibitory roles in Th17 differentiation mediated by IL-6 (2016)
  • Author(s): NAGASHIMA Hiroyuki, OKUYAMA Yuko, HAYASHI Takaya, ISHII Naoto, SO Takanori
  • Organizer: 45th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター、宜野湾
  • Year and Date: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [Presentation] CD4+ T cell-intrinsic TRAF5 negatively regulates Th17 cell-dependent experimental autoimmune encephalomyelitis (2016)
  • Author(s): Hiroyuki Nagashima, Yuko Okuyama, Takaya Hayashi, Atsuko Asao, Takeshi Kawabe, Satoshi Yamaki, Hiroyasu Nakano, Michael Croft, Naoto Ishii, Takanori So
  • Organizer: International congress of immunology (ICI) 2016
  • Place of Presentation: Melbourne, Australia
  • Year and Date: 2016-08-21 – 2016-08-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] International Congress of Immunology 2016 (2016)
  • Author(s): So, T., H. Nagashima, Y. Okuyama, T. Hayashi, A. Asao, T. Kawabe, S. Yamaki, H. Nakano, M. Croft, N. Ishii.
  • Organizer: TRAF adaptors limit IL-6 receptor signaling through an unexpected binding to the signaling transducer receptor gp130
  • Place of Presentation: Melbourne, Australia
  • Year and Date: 2016-08-21 – 2016-08-26
  • Int'l Joint Research