Identification and analysis of the niches for helper memory T cells

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04742
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 石井 直人 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60291267)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 宗 孝紀 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (60294964)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: Th17細胞 / 腸管膜リンパ節 / 炎症

Outline of Annual Research Achievements

腸管免疫とはじめとする粘膜免疫に重要なTh17細胞は、その産生場所や産生機構の詳細は明らかではない。腸管膜リンパ節がTh17細胞の産生の場として重要であると考え、それを証明するために、腸管膜リンパ節の切除を行い、腸管膜リンパ節欠損マウスを作成した。同マウスに抗CD3抗体を投与しTh17細胞依存的実験的小腸炎を惹起したところ、CD4陽性Ｔ細胞の腸管組織への浸潤が有意に抑制されることがわかった。したがって、腸管膜リンパ節が小腸炎症の病態形成に関与するTh17細胞の産生に必須の役割を果たすことが判明した。他方、この小腸炎症は、抗OX40リガンド阻害性抗体の投与では抑制されなかったことから、小腸炎症を惹起するTh17細胞の産生におけるOX40リガンドの関与は否定的あった。
また、腸管膜リンパ節欠損マウスでは、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の発症が抑制されることがわかり、その抑制の作用機序を明らかにするための種々の解析を実施した。方法の一つとして、腸管膜リンパ節欠損マウスをレシピエントとして、あらかじめMOGで感作したTh17細胞を移入することで惹起されるpassive EAEを行った。しかし、Sham手術コントロール群のレシピエントマウスとEAE重症度に有意な差は認められなかった。したがって、MOG特異的Th17細胞の活性化と維持に腸管膜リンパ節は必要ない可能性が示唆された。一方、腸管膜リンパ節欠損マウスあるいは野生型マウスにMOGを感作して作成し、それぞれのMOG特異的Th17細胞を野生型レシピエントマウスにpassive EAEを惹起した。その結果、どちらの群で作成したTh17細胞を移入しても、惹起されるEAEの重症度に差は認められなかった。現時点で、腸管膜リンパ節欠損マウスでのEAE発症抑制のメカニズムは不明であり、さらなる解析が必要である。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Perugia(Italy)
  • Country Name: Italy
  • Counterpart Institution: University of Perugia
• [Int'l Joint Research] University of Hawaii(U.S.A.)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of Hawaii
• [Journal Article] TRAF2 and TRAF5 associated with the signal transducing receptor gp130 limit IL-6-driven transphosphorylation of JAK1 through the inhibition of proximal JAK-JAK interaction. (2018)
  • Author(s): Kimura M, Nagashima H, Okuyama Y, Ishii N, and So T
  • Journal Title: Int. Immunol Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TNF receptor associated factor 5 controls oncostatin M-mediated lung inflammation. (2018)
  • Author(s): Machiyama T, So T, Okuyama Y, Kobayashi S, Phung HT, Asao A, Harigae H, and Ishii N
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Volume: 499 Pages: 544-550
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.186.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GITR cosignal in ILC2s controls allergic lung inflammation (2018)
  • Author(s): Nagashima Hiroyuki、Okuyama Yuko、Fujita Tsuyoshi、Takeda Takeo、Motomura Yasutaka、Moro Kazuyo、Hidaka Takanori、Omori Koki、Sakurai Tsuyoshi、Machiyama Tomoaki、Ndhlovu Lishomwa C.、Riccardi Carlo、So Takanori、Ishii Naoto
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.01.028
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Inflammatory responses induce an identity crisis of alveolar macrophages leading to pulmonary alveolar proteinosis. (2017)
  • Author(s): Ebina-Shibuya R, Matsumoto M, Kuwahara M, Jang K-J, Sugai M, Ito Y, Funayama R, Nakayama K, Sato Y, Ishii N, Okamura Y, Kinoshita K, Kometani H, Kurosaki T, Muto A, Ichinose M, Yamashita M, and Igarashi K
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 292 Pages: 18098-18112
  • DOI: 10.1074/jbc.M117.808535
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ER Stress Protein CHOP Mediates Insulin Resistance by Modulating Adipose Tissue Macrophage Polarity (2017)
  • Author(s): Suzuki Toru、Gao Junhong、Ishigaki Yasushi、Kondo Keiichi、Sawada Shojiro、Izumi Tomohito、Uno Kenji、Kaneko Keizo、Tsukita Sohei、Takahashi Kei、Asao Atsuko、Ishii Naoto、Imai Junta、Yamada Tetsuya、Oyadomari Seiichi、Katagiri Hideki
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 18 Pages: 2045-2057
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.076
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TNF superfamily receptor OX40 triggers invariant NKT cell pyroptosis and liver injury (2017)
  • Author(s): Lan P, Fan Y, Zhao Y, Lou X, Monsour HP, Zhang X, Choi Y, Dou Y, Ishii N, Ghobrial RM, Xiao X, Li XC
  • Journal Title: J Clin Invest. Volume: 127 Pages: 2222-2234
  • DOI: 10.1172/JCI91075
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] TRAF2 and TRAF5 binding to the signal transducing receptor gp130 inhibit JAK1 activation in the IL-6-receptor signaling complex (2017)
  • Author(s): Masanobu Kimura, Hiroyuki Nagashima, Naoto Ishii, Takanori So
  • Organizer: 日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Early activation of group 2 innate lymphoid cells in the lung is critically controlled by the TNFR superfamily molecule GITR (2017)
  • Author(s): Takanori So, Hiroyuki Nagashima, Yuko Okuyama, Yasutaka Motomura, Kazuyo Moro, Lishomwa C. Ndhlovu, Carlo Riccardi, Naoto Ishii
  • Organizer: 日本免疫学会学術集会
• [Presentation] A new regulator of OX40 co-signaling controls autoimmune neuroinflammation mediated by CD4+ T cells (2017)
  • Author(s): Yuko Okuyama, Hiroyuki Nagashima, Masuko Ushio-Fukao, Michael Croft, Naoto Ishii, Takanori So
  • Organizer: 日本免疫学会学術集会
• [Presentation] TNF receptor-associated factors 5 expressed in non-hematopoietic cells augments acute colonic damage induced by dextran sulfate (2017)
  • Author(s): HAI T PHUNG, Hiroyuki Nagashima, Yuko Okuyama, Shuhei Kobayashi, Atsuko Asao, Naoto Ishii, Takanori So
  • Organizer: 日本免疫学会学術集会