2015 Fiscal Year Annual Research Report
GATA1因子機能不均衡による多段階白血病発症機構
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15H04759
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
清水 律子 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40226262)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平野 育生 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00708117)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | GATA転写因子 / 遺伝子改変マウス / 白血病 / Rasシグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
転写因子GATA1は、複数の標的遺伝子の発現を包括的に制御し、赤血球や巨核球、好酸球、肥満細胞それぞれの分化に重要な役割を担っている。ダウン症患児に好発する一過性骨髄増殖性疾患（TMD）や、その自然寛解後に発症する急性巨核芽球性白血病（AMKL）には、GATA1のN側転写活性化領域欠失変異（GATA1s）が関与していることが分かっている。また、GATA1sの発現量に依存した巨核球分化異常の有無が、TMDから白血病発症の基盤にあることも分かっている。本年度は、GATA1s変異を導入して樹立した、周産期にTMD病態を呈する２つのマウス系統（GATA1s-M；GATA1s発現量が中等度。TMDが自然寛解した後、離乳後に白血病を発症する。GATA1s-H；GATA1sが高発現。TMD寛解後白血病を発症しない。）を用いて、TMD芽球における遺伝子発現の変化を検討し、GATA1s-Mのみで発現が上昇する遺伝子としてRasal1を同定した。また、Rasal1のプロモーター領域には近接した3つのGATA結合配列が存在し、これらのGATA結合配列がRasal1の制御に関与していることを、非血液細胞を用いたルシフェラーゼレポーター実験で明らかにした。Rasal1はGTPase活性化因子として、Rasシグナルを負に制御すること、また、巨核球の分化にはRasシグナルが関与しているという報告もあることから、GATA1s変異によるRasal1遺伝子制御異常が、TMDからAMKL発症に関与している可能性を考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TAMからAMKLに関わる重要なGATA1標的遺伝子候補を抽出できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
巨核球系細胞におけるRasal1遺伝子制御について、とくにN側転写活性化領域の重要性を中心に解析すると共に、巨核球系分化におけるRasal1の役割を明らかにして、ダウン症関連白血病発症の多段階発がん機構を考察する。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Monitoring of minimal residual disease in early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia by next-generation sequencing.2017
Author(s)
Pan X, Nariai N, Fukuhara N, Saito S, Sato Y, Katsuoka F, Kojima K, Kuroki Y, Danjoh I, Saito R, Hasegawa S, Okitsu Y, Kondo A, Onishi Y, Nagami F, Kiyomoto H, Hozawa A, Fuse N, Nagasaki M, Shimizu R, Yasuda J, Harigae H and Yamamoto M.
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Journal Title
Br J of Haematol.
Volume: 176
Pages: 318-321
DOI
Peer Reviewed
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