2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the regulatory mechanism of natriuretic hormone expression for oral heart failure drug development
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15H04820
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
高島 成二 大阪大学, 生命機能研究科, 教授 (90379272)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
朝野 仁裕 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60527670)
塚本 蔵 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80589151)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 心不全 / BNP / エンハンサー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ナトリウム利尿ペプチドであるANP, BNPは、心不全時に血中に分泌されその病態改善に働くため治療薬としても利用されている。さらにその血中濃度は心不全の重症度マーカーとしても広く臨床利用されている。そのためANP, BNPの発現のメカニズム解明は心不全の病態を知るうえで極めて重要である。我々は、長年不明であった心不全時のANP, BNP誘導に必要かつ十分に機能しているエンハンサー配列が、ANP, BNP遺伝子の20kbも上流に存在することを見出した。そこで、本事業においてその活性化メカニズムを解析した。狭小化したエンハンサー領域をプローブとした結合タンパク質を質量分析により網羅的に解析することにより3つの転写因子が同定された。これらの3つの転写因子を同時発現させるとエンハンサー活性が強力に誘導され、ANP, BNPの発現が上昇した。また、心筋細胞に張力をかけるモデル、気圧を上げるモデル、カテコラミン刺激を与えるモデルなどANP, BNP発現誘導を誘導するそれぞれの実験系において3つの転写因子のうちどの一つが欠けても誘導が阻害されることが示された。さらにカテコラミン刺激においては、ミオシン阻害剤により心筋収縮性を止めるとシグナルが伝搬しないことが確認され、生体内に置いてもこれらの転写因子の活性を制御するのはメカニカルなシグナルが重要であることが示唆された。すなわち、心臓内圧の上昇や、カテコラミン刺激による収縮性増加による心筋へのメカニカルな刺激が、何らかの形で3つの転写因子の活性上昇につながりエンハンサーに結合することによりANP, BNPの発現が強力に誘導されることが示された。今後これらのシグナルがどのように転写因子の組み合わせを活性化させるのかを明確にし、ANP BNPシグナルを増強させる新たな治療薬の開発に応用する予定である。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Genetic basis of cardiomyopathy and the genotypes involved in prognosis and left ventricular reverse remodeling2018
Author(s)
Tobita T, Nomura S, Fujita T, Morita H, Asano Y, Onoue K, Ito M, Imai Y, Suzuki A, Ko T, Satoh M, Fujita K, Naito AT, Furutani Y, Toko H, Harada M, Amiya E, Hatano M, Takimoto E, Shiga T, Nakanishi T, Sakata Y, Ono M, Saito Y, Takashima S, Hagiwara N, Aburatani H, Komuro I.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 8
Pages: 1998
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Slc3a2 Mediates Branched-Chain Amino-Acid-Dependent Maintenance of Regulatory T Cells.2017
Author(s)
Ikeda K, Kinoshita M, Kayama H, Nagamori S, Kongpracha P, Umemoto E, Okumura R, Kurakawa T, Murakami M, Mikami N, Shintani Y, Ueno S, Andou A, Ito M, Tsumura H, Yasutomo K, Ozono K, Takashima S, Sakaguchi S, Kanai Y, Takeda K.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 21(7)
Pages: 1824-1838
DOI
Peer Reviewed
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