2015 Fiscal Year Annual Research Report
がん幹細胞を標的とした中性子捕捉剤と分子イメージング技術の開発
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15H04906
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
松井 秀樹 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (30157234)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
道上 宏之 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (20572499)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ホウ素中性子捕捉療法（BNCT） / 悪性脳腫瘍 / ホウ素薬剤開発 / 細胞膜通過ペプチド / 陽電子放射断層撮影（PET) |
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| Outline of Annual Research Achievements |
医学の最重要課題の一つ転移性・浸潤性の難治性がんに対するBNCT法の早期実現に貢献することが、学術的な特色である。BSHの様な大きな結晶体を、直接細胞内に高効率・高濃度に導入する技術は、我々の開発したポリアルギニンによる細胞内導入シグナル技術の独壇場であり、本研究は極めて独創的である。H27年度の研究は、臨床応用を視野に入れ、敢えてシンプルで製造し易い構造にしてコストを実用の範囲に入れようとする意欲的な試みを行った。
本研究によって臨床応用可能で、かつ癌の根治療法を実現する理想的なBNCT用のホウ素剤が実現する。また同時に開発するBSHの分子イメージング試薬により、患者さん毎にホウ素剤の薬物動態を測定出来るので、BNCTの治療効果を予測し、適切な治療計画を立てることが可能になる。これによって新規開発するBSHホウ素剤の有効性は飛躍的に高まると期待される。
平成27年度の研究実績概要の項目① 臨床応用に適したホウ素剤の開発. 細胞内導入シグナル11R（アルギニン11個連結）を短縮してBSH単体と結合した、簡潔な構造のmonoBSH-CPPを作成し、この製剤によるがん細胞内への高効率のホウ素導入を実証した。項目② PET（陽電子放出断層撮影）分子イメージング試薬の開発. monoBSH-3(5)Rにキレート剤DOTAを連結し、ここに64Cuを結合させた。これがBSHの分子イメージング試薬として優れる事を実証した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
項目① に対して、細胞膜通過ペプチドの最小単位であるアルギニン（R）の連続配列を１１Rから9R,7R,５R、３Rとペプチドの長さを減らしていき、３Rにて細胞内導入されることを確認した。さらに、BSH-1R,BSH-2R、BSH-3Rを作成し、細胞内導入効果の検証を行った。BSH-2R及びBSH-3R導入悪性脳腫瘍細胞にて、細胞内のBSHが確認された。さらに、悪性脳腫瘍細胞を脳内に移植したマウス脳腫瘍モデルを作成し、尾静脈よりBSH、BSH-2R、BSH-3Rの投与を行った。組織免疫染色にて、BSH-3R投与群のみ腫瘍部に一致して、BSH-3Rの導入を確認した。この結果より、臨床応用可能な新規のBSH-CPPとして、新規のBSH-3Rの作成に成功した。よって、目標①は達成した。
項目② PET分子イメージング試薬としてBSH-3Rまたは、BSHにキレート剤DOTAを連結し、ここに64Cuを結合させたBSH-3R-DOTA-64Cu, およびBSH-DOTA-Cu64の2種類を作成した。ヒト悪性脳腫瘍細胞を脳内に移植したマウス脳腫瘍モデルに対し、尾静脈より投与し、継時的にPET検査を行った。BSH-3R-DOTA-64Cu投与群では、正常脳と比較して腫瘍部（T/N比）で8.1倍の取り込み能を確認した。これは、BSH-DOTA-64CuのT/N比2.8と比較して非常に高い腫瘍特異性を示した。新規薬物動態評価用のPET製剤開発に成功した。
上記に関して、Tumor-specific delivery of BSH-3R for boron neutron capture therapy and positron emission tomography imaging in a mouse brain tumor model.,Iguchi Y, Michiue H, Kitamatsu M, Hayashi Y, Takenaka F, Nishiki T, Matsui H. Biomaterials. 2015 Jul;56:10-7論文発表に成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
Tumor-specific delivery of BSH-3R for boron neutron capture therapy and positron emission tomography imaging in a mouse brain tumor model.,Iguchi Y, Michiue H, Kitamatsu M, Hayashi Y, Takenaka F, Nishiki T, Matsui H. Biomaterials. 2015 Jul;56:10-7論文発表に成功しており、計画以上に研究は進展している。
今後、脳腫瘍幹細胞を標的とした、BNCTの開発を行っていくものとし、また、原子炉再開の後、中性子照射を行う予定である。
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[Journal Article] Fluvoxamine, an anti-depressant, inhibits human glioblastoma invasion by disrupting actin polymerization.2016
Author(s)
Hayashi K, Michiue H, Yamada H, Takata K, Nakayama H, Wei FY, Fujimura A, Tazawa H, Asai A, Ogo N, Miyachi H, Nishiki T, Tomizawa K, Takei K, Matsui H.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 6
Pages: 23372
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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