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2015 Fiscal Year Annual Research Report

GSK3β経路を標的とする大腸がんの病態解明と治療法開発の基盤形成

Research Project

Project/Area Number 15H04928
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

源 利成  金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50239323)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 宮下 知治  金沢大学, 医学系, 助教 (30397210)
Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords大腸がん / 病態 / 治療
Outline of Annual Research Achievements

我々は,糖尿病やアルツハイマー病などの創薬標的として注目されているGSK3βが,これらの疾患とともに「がん促進的に作用する治療標的」であることを発見した.本研究は,GSK3βと大腸がんの悪性形質に関する分子病態をがんの代謝特性やmicro-RNAなどの視点から明らかにする.それに基づいて,臨床応用を視野に入れたシード化合物とアンチセンスオリゴ核酸のがん治療効果を検討するとともに,新規GSK3β阻害剤の同定のため化合物スクリーニング法を考案する.これにより,GSK3βを標的とする大腸がんの病態解明と治療法開発の基盤形成を目的とする.
本年度はまず,50数例の大腸がん組織におけるGSK3βと3種類のGSK3β制御性micro-RNAの発現を比較解析し,GSK3β発現亢進の一因としてこれらのmicro-RNAの発現低下であることを見いだした.腫瘍におけるGSK3β発現はおよそ70%のがん症例で亢進していたが,臨床病理学的諸因子との相関は認められなかった.がん代謝におけるGSK3βの機能解析のため,正常細胞とがん細胞のGSK3β活性を阻害し,解糖経路と酸化的リン酸化(TCA)回路における個々の中間代謝産物量の変化を比較解析した.その結果,GSK3β阻害により正常細胞の代謝は変化しなかった.一方,がん細胞では解糖系の抑制とTCA回路の賦活化に相当する代謝産物の変化が観察された.このことから,GSK3β阻害により両代謝経路の岐点を調節するピルビン酸脱水素酵素(PDH)の活性が回復することが示唆された.当初予定していたGSK3β阻害剤シード化合物の授受とアンチセンスオリゴ核酸の設計,合成は下記の理由により期間内に進められなかった.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究代表者の予期せぬ私的事情のため,GSK3β阻害剤シード化合物の供与とアンチセンスオリゴ核酸の設計,合成について,それぞれ国内製薬企業TM社と東工大連携研究者との効率的な連携を進められなかった.

Strategy for Future Research Activity

次年度の研究を開始してできるだけ早い時期に,国内製薬企業TM社および東工大連携研究者とそれぞれ協議し,GSK3β阻害剤シード化合物の供与とアンチセンスオリゴ核酸の設計,合成の見通しについて再検討する.

  • Research Products

    (19 results)

All 2015 Other

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Acknowledgement Compliant: 5 results) Presentation (13 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Glycogen synthase kinase 3beta sustains invasion of glioblastoma via the focal adhesion kinase, Rac1 and c-Jun N-terminal kinase-mediated pathway.2015

    • Author(s)
      Chikano Y, et al, Minamoto T.
    • Journal Title

      Mol Cancer Ther

      Volume: 14 Pages: 564-574

    • DOI

      10.1158/1535-7163.MCT-14-0479

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Lineage-specific RUNX3 hypomethylation marks the preneoplastic immune component of gastric cancer.2015

    • Author(s)
      Kurklu B, Minamoto T, et al.
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: 34 Pages: 2856-2866

    • DOI

      10.1038/onc.2014.233

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Metastasis-promoting role of extravasated platelet activation in tumor.2015

    • Author(s)
      Miyashita T, et al.
    • Journal Title

      J Surg Res

      Volume: 193 Pages: 289-293

    • DOI

      10.1016/j.jss.2014.07.037

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Ischemia reperfusion-facilitated sinusoidal endothelial cell injury in liver transplantation and the resulting impact of extravasated platelet aggregation2015

    • Author(s)
      Miyashita T, et al.
    • Journal Title

      Eur Surg

      Volume: Epub Pages: EPub

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Low-dose gemcitabine induces major histicompatibility complex class Ⅰ-related chain A/B expression and enhances an antitumorinnate immune response in pancreatic cancer.2015

    • Author(s)
      Miyashita T, et al.
    • Journal Title

      Clin Exp Med

      Volume: EPub Pages: EPub

    • DOI

      10.1007/s10238-015-0394-x

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] 抗がん剤により膵がん細胞に誘導される分子とエクソソームを介した細胞間相互作用の解析2015

    • Author(s)
      島崎猛夫,山本聡子,源 利成
    • Organizer
      第26回日本消化器癌発生学会総会
    • Place of Presentation
      米子全日空ホテル,米子
    • Year and Date
      2015-11-19 – 2015-11-20
  • [Presentation] The metastasis-promoting roles of extravasated platelet aggregation in pancreatic cancer and stroma2015

    • Author(s)
      Miyashita T, et al.
    • Organizer
      3rd International Conference of Federation of Asian Clinical Oncology (FACO)
    • Place of Presentation
      京都国際会議場,京都
    • Year and Date
      2015-10-29 – 2015-10-31
  • [Presentation] GSK3β阻害薬を用いた骨肉腫への分子標的治療2015

    • Author(s)
      下崎真吾,源 利成,ほか
    • Organizer
      第53回日本癌治療学会学術集会
    • Place of Presentation
      京都国際会議場,京都
    • Year and Date
      2015-10-29 – 2015-10-31
  • [Presentation] GSK3βはFAK/Rac1/ JNK経路を介するMMPsの発現亢進によって膠芽腫細胞の浸潤を推進する2015

    • Author(s)
      堂本貴寛,ほか,源 利成
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場,名古屋
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-10
  • [Presentation] ゲムシタビンにより膵癌細胞に誘導されるEMT促進因子の同定と機能解析:GSK3β阻害による制御2015

    • Author(s)
      島崎猛夫,ほか,源 利成
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場,名古屋
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-10
  • [Presentation] エクソソームを介する癌細胞間相互作用:新しい培養プレートによる解析2015

    • Author(s)
      山本聡子,源 利成,ほか
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場,名古屋
    • Year and Date
      2015-10-08 – 2015-10-10
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] iological basis of cancer treatment by GSK3β inhibition2015

    • Author(s)
      Minamoto T
    • Organizer
      International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa
    • Place of Presentation
      金沢大学十全記念館,金沢
    • Year and Date
      2015-09-11
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 既存薬転用を応用した膠芽腫に対するGSK3β標的治療2015

    • Author(s)
      古田拓也,ほか,源 利成
    • Organizer
      第16回日本分子脳神経外科学会
    • Place of Presentation
      アクトシティ浜松コングレスセンター,浜松
    • Year and Date
      2015-08-28 – 2015-08-29
  • [Presentation] GSK3βはFAK-Rac1-JNK経路を介して膠芽腫細胞の浸潤を推進する2015

    • Author(s)
      堂本貴寛,ほか,源 利成
    • Organizer
      第24回日本がん転移学会学術集会・総会
    • Place of Presentation
      シティプラザ大阪,大阪
    • Year and Date
      2015-07-23 – 2015-07-24
  • [Presentation] 大腸がん糖代謝特性におけるGSK3βの役割2015

    • Author(s)
      堂本貴寛,ほか,源 利成
    • Organizer
      第3回がんと代謝研究会
    • Place of Presentation
      石川県立音楽堂,金沢
    • Year and Date
      2015-07-16 – 2015-07-17
  • [Presentation] Low dose gemcitabine induces major histocompatibility complex class l-related chain A/B expression and activates γδT cell function in pancreatic cancer2015

    • Author(s)
      Miyashita T, et al.
    • Organizer
      The 61st Annual Congress of International College of Surgeons Japan Section
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル,新宿,東京
    • Year and Date
      2015-06-20
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 抗癌剤により膵癌細胞に誘導されるEMT促進因子の同定と機能解析:GSK3β阻害による制御2015

    • Author(s)
      島崎猛夫,源 利成,ほか
    • Organizer
      第46回日本膵臓学会大会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場,名古屋
    • Year and Date
      2015-06-19 – 2015-06-20
  • [Presentation] Gemcitabine induces major histocompatibility complex class I-related chain A/B expression, activating γδ T cell function in pancreatic cancer2015

    • Author(s)
      Miyashita T, et al.
    • Organizer
      Digestive Disease Week 2015
    • Place of Presentation
      Walter E. Washington Convention Center, Washington DC, USA
    • Year and Date
      2015-05-17 – 2015-05-19
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 金沢大学がん進展制御研究所腫瘍制御研究分野

    • URL

      http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/shuyoseigyo/index.html

URL: 

Published: 2017-01-06  

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