2016 Fiscal Year Annual Research Report
グレリンによる手術侵襲軽減のメカニズムの解明と臨床応用へ向けた投与法の最適化
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15H04930
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
土岐 祐一郎 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20291445)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
瀧口 修司 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (00301268)
宮崎 安弘 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (00571390)
黒川 幸典 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10470197)
新野 直樹 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (10724122)
山崎 誠 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (50444518)
高橋 剛 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50452389)
柳本 喜智 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所), 医長 (70645085)
宮田 博志 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 副部長 (80362713)
牧野 知紀 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80528620)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | グレリン / 抗炎症 / 手術侵襲 / 高齢者 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1.敗血症・過大侵襲モデルにおけるグレリン投与法の比較についてはLPS腹腔内投与マウスモデルを検討している．実際，マウスにLPSを腹腔内投与した時，投与後4時間で各臓器におけるIL-6mRNA，多くの臓器で発現上昇が確認され，肺や脾臓でも高かった．このモデルに対するグレリン投与により，どの臓器でのIL-6発現が抑制されるかの検討により，グレリン投与法の違いによる臨床効果検討の解析につながる可能性があり，同実験を次年度も継続予定である．また，グレリン持続投与に関する研究として，すでに食道癌術後グレリン持続投与の臨床治験についてPMDA対面助言は終了し，治験届の受理，院内倫理委員会通過も終了した． 当該年度において治験が開始され，このなかで時速投与における指摘濃度のValidationが行われる予定である（プラセボ VS 0.25㎎/kg/H VS 0.50mg/kg/H）．PK/PD解析，炎症性マーカー測定についても施行する予定である．また，並行して，グレリン持続投与と食前静注投与の違いに関する研究として，同じくHumanにて，食道癌化学療法時におけるグレリン投与方法の違いによるランダム化試験を計画している．
2.胃全摘症例におけるグレリン投与の検討については、高齢者胃癌患者を対象とし，グレリン持続投与期間5日間，間欠投与期間を5日間もうけるランダム化比較試験を計画した．グレリン持続投与とグレリン間欠投与における臨床効果の差を検討できるようなデザインを組んでいる．
3.グレリン不活性化メカニズムの解明について、肝不全患者は健常人と比較し、有意に活性化グレリン値が高値であることを証明してきた。さらに肝不全患者で低値となるコリンエステラーゼに着目し肝移植前後で肝機能の回復と共に経時的にコリンエステラーゼは上昇するのに対し、活性型グレリン値はそれとは逆相関して低下することを確認した。今後，グレリン代謝に関わる医薬品，漢方などの使用に関する研究計画を検討する．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
研究(1)については、敗血症モデルであるCLPラットの作成からLPS腹腔内投与モデルの作成に変更し，今後の研究推進が期待される。モデルが確立次第、炎症性サイトカインの定量や形態学的な肺組織の炎症程度、および生存期間など、抗炎症効果に関するグレリンの持続投与と間欠的投与の比較を行う予定である。一方，Humanレベルでのデータ収集は，治験開始とともに進んでおり，昨年度と同様に動物実験を超えたレベルでの研究進捗があると判断する．
研究(2)については、他の臨床試験やda Vinci Surgical Systemを用いたロボット手術の導入などにより、適格症例が不足しているが、プロトコル作成，倫理委員会申請後で承認待ちの状況であり，今後も症例集積を継続し、論文報告を予定している。
研究(3)については、今後，代謝に影響するコリンエステラーゼに焦点を絞り，In vitroでのAssayにくわえ，漢方薬などの投与によりグレリン代謝変化の検討を行う予定である．本結果によっては，阻害剤投与によりグレリン濃度を上昇させる可能性が存在し，Vivoデータがそろったころから，上記進捗状況と判定した．
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| Strategy for Future Research Activity |
研究（1）については，LPS腹腔内投与モデルに対するグレリン投与，投与経路・投与形式の違いによる効果の変化を検討する．また，迷走神経切離の影響も同時に検討する予定である．研究（2）については当該年度でプロトコルが完成し，次年度は症例集積を可及的速やかに行う．研究推進の障壁はなく、引き続き継続し、予定通りに進める。今後の研究費おいても基礎研究、臨床研究ともに検体解析など予定通りの支出となる見込みである。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Improvement of cisplatin-related renal dysfunction by synthetic ghrelin: a prospective randomised phase II trial.2016
Author(s)
Yanagimoto Y, Takiguchi S, Miyazaki Y, Makino T, Takahashi T, Kurokawa Y, Yamasaki M, Miyata H, Nakajima K, Hosoda H, Kangawa K, Mori M, Doki Y
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Journal Title
Br J Cancer
Volume: 114
Pages: 1318-1325
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Plasma ghrelin levels as a predictor of adverse renal events due to cisplatin-based chemotherapy in patients with esophageal cancer.2016
Author(s)
Yanagimoto Y, Takiguchi S, Miyazaki Y, Makino T, Takahashi T, Kurokawa Y, Yamasaki M, Miyata H, Nakajima K, Mori M, Doki Y
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Journal Title
Jpn J Clin Oncol.
Volume: 46
Pages: 421-426
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impact of synthetic ghrelin administration for patients with severe body weight reduction more than 1 year after gastrectomy: a phase II clinical trial.2016
Author(s)
Takiguchi S, Miyazaki Y, Takahashi T, Kurokawa Y, Yamasaki M, Nakajima K, Miyata H, Hosoda H, Kangawa K, Mori M, Doki Y.
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Journal Title
Surg Today
Volume: 46
Pages: 379-385
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 癌治療における六君子湯の役割～グレリンに対する作用から臨床への応用～ 消化器外科の立場から－胃切除後消化器関連合併症に対する六君子湯投与の影響－2016
Author(s)
宮崎安弘, 新野直樹, 額原敦, 黒川幸典, 高橋剛, 山崎誠, 牧野知紀, 瀧口修司, 中島清一, 森正樹, 土岐祐一郎
Organizer
第54回日本癌治療学会学術集会
Place of Presentation
横浜(パシフィコ横浜)
Year and Date
2016-10-20 – 2016-10-20
Invited
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