「希少癌」骨軟部腫瘍の迅速な新規治療法の開発

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04964
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 末原 義之 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70509405)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小林 英介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (40365292) ; 北野 滋久 国立研究開発法人国立がん研究センター, 早期・探索臨床研究センター, 医員 (60402682) ; 齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 骨軟部腫瘍 / タンパク質発現解析 / 免疫応答 / 遺伝子変異解析

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、難治性かつ「希少癌」である骨軟部腫瘍の生命予後の改善を目的として、治療成績向上の要となる 腫瘍発生・悪性化・治療抵抗の原因因子を特定し、その結果に基づいた新規バイオマーカーや治療標的の開発を進 める。特徴として、(1)組織型特異的融合遺伝子のタンパク質発現プロファイリングによる腫瘍発生・悪性化の鍵 因子の解明、(2)骨軟部腫瘍検体を用いた免疫応答解析による免疫担当細胞プロファイリングならびに免疫応答 の側面より発生・悪性化・抵抗性の因子の同定、また独自手法で(3) チロシンキナーゼ(TK)阻害剤が奏効するTK遺 伝子変異の探索を実施し、その成果に基づいたTK阻害剤の適応拡大による迅速な新規分子標的治療法を確立する。
1)骨軟部腫瘍のタンパク質発現解析:
手術検体タンパク質発現解析のデータベースに加えて、組織型特異的融合遺伝子タンパク質発現データベース構築を行った。具体的にはヒト間葉系幹細胞などに対して、組織特異的融合遺伝子(または変異)を遺伝子導入しタンパク質発現データベースの構築を行った。また、肉腫細胞株に対して組織特異的融合遺伝子(または変異)の発現抑制を行いタンパク質発現データベースの構築を行った。現在までにユーイング肉腫、横紋筋肉腫についてプロファイリング作成を機能解析を行っている。
2)骨軟部腫瘍の免疫応答解析として、骨軟部腫瘍検体に対して免疫応答解析を行い、免疫担当細胞プロファイリング構築を進めた。
3)骨軟部腫瘍のTK治療標的の開発として、骨軟部腫瘍(検体・細胞株)に対してTK遺伝子変異探索システム(NanoString)を用いた発現プロファイリング構築を行った。具体的には、TK融合遺伝子の探索を行った。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

概要の(3)にあたるチロシンキナーゼ(TK)阻害剤が奏効するTK遺伝子変異の探索を実施し、その成果に基づいたTK阻害剤の適応拡大による迅速な新規分子標的治療法を確立する部分で、NanoString器機のメンテナンス及び故障で発現プロファイリング構築が若干遅れている

Strategy for Future Research Activity

1)骨軟部腫瘍のタンパク質発現解析として、手術検体タンパク質発現解析のデータベースに加えて、組織型特異的融合遺伝子タンパク質発現データベース構築を行った。具体的にはヒト間葉系幹細胞などに対して、組織特異的融合遺伝子(または変異)を遺伝子導入しタンパク質発現データベースの構築を行った。また、肉腫細胞株に対して組織特異的融合遺伝子(または変異)の発現抑制を行いタンパク質発現データベースの構築を行った。引き続き組織型・検体数を増やしデータベース構築を行う。
2)骨軟部腫瘍の免疫応答解析として、骨軟部腫瘍検体に対して免疫応答解析を行い、免疫担当細胞プロファイリング構築を進めた。引き続き組織型・検体数を増やしデータベース構築を行う。
3)骨軟部腫瘍のTK治療標的の開発として、骨軟部腫瘍(検体・細胞株)に対してTK遺伝子変異探索システム(NanoString)を用いた発現プロファイリング構築を行った。具体的には、TK融合遺伝子の探索を行った。引き続き組織型・検体数を増やしデータベース構築を行う。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
• [Journal Article] TERT promoter mutations are rare in bone and soft tissue sarcomas of Japanese patients. (2016)
  • Author(s): Saito T, Akaike K, Kurisaki A, Ishii M, Mukaihara K, Suehara Y, Takagi T, Kaneko K,
  • Journal Title: Molecular and Clinical Oncology. Volume: 4(1) Pages: 61-64
  • DOI: 10.3892/mco.2015.674
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Protein expression profiling of giant cell tumors of bone treated with denosumab. (2016)
  • Author(s): Mukaihara K, Suehara Y, Kohsaka S, Kubota D, Akaike K, Ishii M, Fujimura T, Okubo T, Takagi T, Yao T, Kaneko K, Ladanyi M, Saito T.
  • Journal Title: PLoS ONE. Volume: 11(2) Pages: e0148401
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0148401
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Expression of F-actin-capping protein subunit beta is associated with cell growth and motility in epithelioid sarcoma. (2016)
  • Author(s): Mukaihara K, Suehara Y, Kohsaka S, Kubota D, Toda-Ishii M, Akaike K, Fujimura T, Kobayashi E, Yao T, Ladanyi, M, Kaneko K, Saito T.
  • Journal Title: BMC cancer. Volume: 16(1) Pages: 206
  • DOI: 10.1186/s12885-016-2235-z
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] An Outpatient-based Survey on the Recognition of Locomotive Syndrome in Japan: The Results of three Years of Surveys. (2016)
  • Author(s): Tanabe Y, Suehara Y*, Okubo T, Kim Y, Ishii M,Kawasaki T, Matsuoka K, Akaike K, Mukaihara K, Kubota D, Okubo N, Maruyama Y, Saito T, Kaneko K.
  • Journal Title: British Journal of Medicine & Medical Research. Volume: 15(9) Pages: 1-9
  • DOI: 10.9734/BJMMR/2016/26127
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Paget's sarcoma with sarcoma-specific TP53 mutation arising from a Japanese patient. International journal of clinical and experimental pathology. (2016)
  • Author(s): Akaike K, Toda-Ishii M, Suehara Y, Takagi T, Kaneko K,Yao T, Saito T.
  • Journal Title: International journal of clinical and experimental pathology. Volume: 9(3) Pages: 3978-3986
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Large skin ulcer due to a subcutaneous orthopedic implant after bevacizumab therapy: A case report. (2016)
  • Author(s): Suehara Y, Osawa H, Kubota D, Kato S, Akaike K, Tanabe Y, Saito T, Kaneko K.
  • Journal Title: J Bone Joint Surg. Case Connector Volume: 6(3) Pages: e70
  • DOI: https://doi.org/10.2106/JBJS.CC.15.00281
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Clinicopathological effects of protein phosphatase 2, regulatory subunit A, alpha mutations in gastrointestinal stromal tumors (2016)
  • Author(s): Ishii M, Akaike K, Suehara Y, Mukaihara K, Kubota K , Kohsaka S, Okubo T, Mitani K, Mogushi K, Takagi T, Kaneko K, Yao T, Saito T.
  • Journal Title: Modern Pathology Volume: 29 Pages: 1424-1432
  • DOI: 10.1038/modpathol.2016.138.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Reduced argininosuccinate synthetase expression in refractory sarcomas. (2016)
  • Author(s): Kim Y, Kobayashi E, Kubota D, Suehara Y, Mukaihara K, Akaike K, Ito A, Kaneko K, Chuman H, Kawai A, Kitano S.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 7(43) Pages: 70832-70844
  • DOI: 10.18632/oncotarget.12225.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case report of using nivolumab for a malignant melanoma patient with rheumatoid arthritis (2016)
  • Author(s): Kageyama S, Yamaguchi S, Ito S, Suehara Y, Saito T, Akaike K, Miura K, Kato S.
  • Journal Title: Int Canc Conf J. Volume: 5(4) Pages: 192-196
  • DOI: 10.1007/s13691-016-0256-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A comparative study of 2 screening tools for locomotive syndrome (the “Loco-check” and the “GLFS-25”): An orthopedic outpatient-based survey. (2016)
  • Author(s): Kim Y, Suehara Y, Ishii M, Kawasaki T, Matsuoka K, Okubo T, Okubo N, Tanabe Y, Akaike K, Mukaihara K, Kubota D, Maruyama Y, Saito T, Kaneko K.
  • Journal Title: British Journal of Medicine & Medical Research. Volume: 17(5) Pages: 1-13
  • DOI: 10.9734/BJMMR/2016/28194
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of secondary chondrosarcoma with TP53 mutation arising from fibrous dysplasia. (2016)
  • Author(s): Tomomasa R, Akaike K, Asahina M, Toda-Ishii M, Yashiro D, Suehara Y, Takagi T, Kaneko K, Yao T, Saito T.
  • Journal Title: International journal of clinical and experimental pathology Volume: 9(7) Pages: 7230-7236
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A case of epithelioid hemangioma of the right third rib in a 55-year-old man. (2016)
  • Author(s): Saito T, Akaike K, Tomomasa R, Suehara Y, Takagi T, Kaneko K, Yao T.
  • Journal Title: International journal of clinical and experimental pathology. Volume: 9(9) Pages: 9681-9686
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Proteomic approaches reveal that inhibition of the IRE1/XBP1 pathway reduces tumor growth in Ewing's sarcoma. (2017)
  • Author(s): Tanabe Y, Suehara Y, Kohsaka S, Mukaihara K, Kubota D, Akaike K, Ishii M, Kazuno S, Mineki R, Kaneko K, Ladanyi M, Saito T
  • Organizer: the 63th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2017-03-19 – 2017-03-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Regulation of Malignant Transformation by PPP2R1A in Alveolar Rhabdomyosarcoma Based On A Proteomic Approach Corresponding To The PAX3/FOXO1 Fusion Gene. (2016)
  • Author(s): Akaike K, Suehara Y, Kohsaka S, Mukaihara K, Ishii M, Kubota D, Tanabe Y, Kazuno S, Mineki R, Fujimura T, Kaneko K, Ladanyi M, Saito T.
  • Organizer: Connective Tissue Oncology Society, 21th Annual Meeting,
  • Place of Presentation: Lisbon, Portugal
  • Year and Date: 2016-11-09 – 2016-11-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Microsatellite instability analysis using the Promega panel in lung adenocarcinoma. (2016)
  • Author(s): Takamochi K, Takahashi F, Suehara Y, Kitano S, Sato E, Kohsaka S, Hayashi T, Mano H, Suzuki K.
  • Organizer: CHECT Annual Meeting
  • Place of Presentation: Los Angeles, USA,
  • Year and Date: 2016-10-22 – 2016-10-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Protein expression profiling corresponding to giant cell tumors of bone treated with denosumab. (2016)
  • Author(s): Mukaihara K, Suehara Y, Akaike K, Tanabe Y, Kubota D, Ishii M, Kaneko K, Saito T.
  • Organizer: The 11th Meeting of The Asia Pacific Musculoskeletal Tumour Society (APMSTS),
  • Place of Presentation: Singapore
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Our efforts to bone and soft tissue tumors and bone metastases at Juntendo University. (2016)
  • Author(s): Kaneko K, Suehara Y, Yonji K, Takagi T.
  • Organizer: The Korean Bone and Joint Tumor Society (KBJTS)
  • Place of Presentation: Incheon, Korea.
  • Year and Date: 2016-04-15 – 2016-04-15
  • Int'l Joint Research / Invited