正常眼圧緑内障の霊長類モデル確立と神経保護・再生研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H04999
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• Principal Investigator: 原田 高幸 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 分野長 (90345306)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡原 純子 公益財団法人実験動物中央研究所, 分子発生学研究室, 室長 (20464175)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 緑内障 / 神経保護 / 視神経再生 / 霊長類

Outline of Annual Research Achievements

我が国における最大の失明原因は緑内障である。特に我が国で患者数が多い正常眼圧緑内障（NTG）については、眼圧降下療法以外の治療法が求められている。本研究では既存薬も含めた神経保護薬の探索、発症予測と早期治療介入の検討を進める。またこうした研究を推進するためにも、霊長類NTGモデルを確立するため、遺伝子改変用のベクター作成を進めている。さらに老齢マーモセットの非侵襲的な眼圧測定、前眼部、網膜、篩状板の観察と視機能解析を行い、NTGの自然発症個体を見出した。同個体では緑内障患者と同様の血液解析のデータなども得られている。また網膜および視神経だけでなく、より中枢側にも変性が見られるかどうか、現在解析中である。
さらに実験的な緑内障モデルとして、グルタミン酸を眼球内投与することにより、網膜神経節細胞数の細胞死に伴う網膜形態の変化を捉える実験を開始している。そして非侵襲的な観察法と組織学的な解析結果がどの程度一致するか、さらに検討を進める予定である。
一方、我々は成長円錐の細胞骨格を活性化するDock3が、視神経再生を促進することを報告している（Namekata et al. PNAS, 2010; Prog Retin Eye Res, 2014）。本研究ではDock3活性化と再生阻害因子の抑制を組み合わせることによって、新たな視神経再生療法に挑戦する。すでに視神経外傷後の一部の線維が視交叉に到達することを確認しており、今後はさらなる効率化を目指す。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

すでに視覚系の非侵襲的な解析法が確立し、霊長類における緑内障研究がスタートしている。また視神経再生についても見通しが立ちつつあるから。

Strategy for Future Research Activity

緑内障の自然発症個体の探索について、より規模の大きい老齢マーモセットの調査を行い、発症メカニズムに関する考察を深めるとともに、遺伝子改変の準備を進める。視神経再生については、視交叉に到達する線維数を増加させるべく、遺伝子治療の追加などを行う。

Research Products

• [Journal Article] TrkB signaling in retinal glia stimulates neuroprotection after optic nerve injury. (2015)
  • Author(s): Harada, C., Azuchi, Y., Noro, T., Guo, X., Kimura, A., Namekata, K., Harada, T.
  • Journal Title: American Journal of Pathology Volume: 185 Pages: 3238-3247
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2015.08.005
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Spermidine promotes retinal ganglion cell survival and optic nerve regeneration in adult mice following optic nerve injury. (2015)
  • Author(s): Noro, T., Namekata, K., Kimura, A., Guo, X., Azuchi, Y., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H., Harada, T.
  • Journal Title: Cell Death and Disease Volume: 6 Pages: e1720
  • DOI: doi: 10.1038/cddis.2015.93
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Spermidine ameliorates neurodegeneration in a mouse model of normal tension glaucoma. (2015)
  • Author(s): Noro, T., Namekata, K., Azuchi, Y., Kimura, A., Guo, X., Harada, C., Nakano, T., Tsuneoka, H., Harada, T.
  • Journal Title: Investigative Ophthalmology & Visual Science Volume: 56 Pages: 5012-5019
  • DOI: doi: 10.1167/iovs.15-17142
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis. (2015)
  • Author(s): Guo, X., Namekata, K., Kimura, A., Noro, T., Azuchi, Y., Semba, K., Harada, C., Yoshida, H., Mitamura, Y., Harada, T.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 592 Pages: 27-31
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2015.02.059
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Expression of intraocular peroxisome proliferator-activated receptor gamma in patients with proliferative diabetic retinopathy. (2015)
  • Author(s): Katome, T., Namekata, K., Mitamura, Y., Semba, K., Egawa, M., Naito, T., Harada, C., Harada, T.
  • Journal Title: Journal of Diabetes and its Complications Volume: 43 Pages: 275-281
  • DOI: doi: 10.1016/j.jdiacomp.2014.10.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Retinoic acid receptor stimulation ameliorates experimental autoimmune optic neuritis. (2015)
  • Author(s): Keino H, Watanabe T, Sato Y, Shudo K, Kitaoka Y, Harada T, Okada AA.
  • Journal Title: Clinical and Experimental Ophthalmology Volume: 43 Pages: 558-567
  • DOI: doi: 10.1111/ceo.12308
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Arundic acid attenuates retinal ganglion cell death by increasing glutamate/aspartate transporter (GLAST) expression in a model of normal tension glaucoma. (2015)
  • Author(s): Yanagisawa, M., Aida, T., Takeda, T., Namekata, K., Harada, T., Shinagawa, R., Tanaka. K.
  • Journal Title: Cell Death and Disease Volume: 6 Pages: e1693
  • DOI: doi: 10.1038/cddis.2015.45
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 特集：網膜・視神経の保護と再生. 網膜変性疾患における神経保護. (2015)
  • Author(s): 原田高幸
  • Journal Title: 神経眼科 Volume: 32 Pages: 234-239
• [Presentation] Neuroprotection by valproic acid and spermidine in a mouse model of normal tension glaucoma. (2015)
  • Author(s): Takayuki Harada, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada.
  • Organizer: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in murine models of glaucoma and optic neuritis. (2015)
  • Author(s): Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Atsuko Kimura, Takahiko Noro, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • Organizer: 45th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-10-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TrkB signaling in Muller glia stimulates neuroprotection after optic nerve injury. (2015)
  • Author(s): Takayuki Harada.
  • Organizer: European Association for Vision and Eye Research (EVER) 2015 Congress
  • Place of Presentation: Nice, France
  • Year and Date: 2015-10-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Mechanisms of RGC death in a murine model of normal tension glaucoma. (2015)
  • Author(s): Takayuki Harada.
  • Organizer: World Glaucoma Congress 2015
  • Place of Presentation: Hong Kong
  • Year and Date: 2015-06-07
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Brimonidine protects retinal neurons and visual function in a murine model of optic neuritis. (2015)
  • Author(s): Guo X., Namekata K., Kimura A., Noro T., Harada C. & Harada T.
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-17
• [Presentation] ブリモニジンの神経保護効果を極める (2015)
  • Author(s): 原田高幸.
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-17
  • Invited
• [Presentation] ブリモニジンは正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を抑制する. (2015)
  • Author(s): 仙波賢太郎、行方和彦、木村敦子、原田知加子、三田村佳典、原田高幸.
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: 札幌芸文館（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-17
• [Presentation] Dock3はERKシグナルを介して視神経の脱髄を抑制する. (2015)
  • Author(s): 行方和彦、木村敦子、郭 曉麗、原田知加子、原田高幸.
  • Organizer: 第119回 日本眼科学会総会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2015-04-16
• [Remarks] 視覚病態プロジェクト
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/retina/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 視神経保護剤 (2015)
  • Inventor(s): 原田高幸、他
  • Industrial Property Rights Holder: 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2015-092696
  • Filing Date: 2015-04-30