2017 Fiscal Year Annual Research Report
Therapeutic strategy targeting extracellular histones in sepsis-associated DIC
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15H05684
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
伊藤 隆史 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 講師 (20381171)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 集中治療 / 敗血症 / 播種性血管内凝固症候群 / DAMPs |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、細胞外ヒストンが播種性血管内凝固症候群（DIC）と似た病態を引き起こすことを報告し、敗血症で死に至る一因となっている可能性を検討してきた。本研究は、致死性因子ヒストンを標的とした敗血症性DICの治療戦略を構築することを目的としている。DIC治療薬として使用されている遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤にはヒストンを中和する作用があり、ヒストンによる血小板凝集や好中球細胞外トラップ（NETs）放出を抑制することを細胞レベルで確認した。また、ヒストン投与によるDICモデルや、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌投与による菌血症モデルにおいて、遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤がNETs放出を抑制しうること、臓器障害を軽減しうる可能性を動物実験レベルで確認した。さらには、遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤にコンドロイチン硫酸鎖が付加されたもの（タイプII）は、従来の遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤よりもヒストンに対する親和性が高く、ヒストンによる血小板凝集やNETs放出を、従来の遺伝子組換えトロンボモジュリン製剤よりも効果的に抑制することを確認した。タイプIIの優位性は、コンドロイチナーゼを作用させることで失われることから、コンドロイチン硫酸鎖がヒストンに対する親和性を高めていることが確認された。さらに、敗血症患者を対象とした観察研究において、細胞外ヒストン濃度は従来の炎症・凝固・細胞傷害マーカーと比較して、より予後を反映しうることが明らかになった。これらの成果を広く公表すべく、英語論文の執筆を進めるとともに、アジア太平洋血栓止血学会議での発表に向けて、準備を進めている。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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