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2015 Fiscal Year Annual Research Report

補体ファミリー分子によるシナプス形成・維持・除去と可塑性制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 15H05772
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

柚崎 通介  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40365226)

Project Period (FY) 2015-05-29 – 2020-03-31
Keywordsニューロン / シナプス / 神経回路 / グルタミン酸受容体 / 補体
Outline of Annual Research Achievements

H27年度は小脳平行線維-プルキンエ細胞シナプスにおけるCbln1-GluD2シグナルをモデルシステムとして以下の2つの目標の達成を目指した。さらに、当初H28年度に計画していたC1ql2とC1ql3によるシナプス形成・可塑性制御機構の解明についても前倒しで実施した。
目標1 補体ファミリー分子によるシナプス形成・可塑性制御機構の解明
Cbln1はシナプス前部のneurexin (Nrx)とシナプス後部のGluD2に結合することによって平行線維-プルキンエ細胞シナプスを強力に形成・維持する。しかし、Cbln1は6量体、GluD2は4量体、Nrxは1量体と、それぞれの分子の対称性が大きく異なることから、Nrx-Cbln1-GluD2が一体どのような構造の複合体をどのようにして形成するのか、という点は不明であった。この点について検討を進め、現在原著論文として投稿中である。さらに、海馬歯状回顆粒細胞に発現する補体ファミリー分子C1ql2およびC1ql3に着目した。顆粒細胞軸索(苔状線維)がC1ql2/3を分泌し、カイニン酸受容体に直接結合することによって、CA3錐体細胞のシナプス後部にカイニン酸受容体を集積させることを発見した。実際に、C1ql2とC1ql3を欠損したマウスの海馬では、カイニン酸受容体がシナプスに組み込まれず、てんかんを人工的に誘導する刺激を与えてもカイニン酸受容体に由来するてんかん発作が起きにくくなることも分かり、研究成果はNeuron誌に受理された。
目標2 神経活動・代謝・炎症による補体ファミリー分子の分泌調節機構の解明
これまでの予備実験の結果から、短期的な神経活動によってCbln1分泌が亢進することが分かった。本年度はCbln1分泌過程の分子機構の解明を進め、現在論文として取りまとめている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

小脳平行線維-プルキンエ細胞シナプスにおけるCbln1-GluD2シグナルの解明に加えて、海馬苔状線維―CA3錐体細胞シナプスにおけるC1ql2/3-カイニン酸受容体シグナルについても解明が進み、Neuron誌へも採択が決まったため。

Strategy for Future Research Activity

H27年度に引き続き、小脳および海馬におけるCbln1とC1ql1-3分子を中心として、以下の2つの目標の達成を目指す。
目標1 補体ファミリー分子によるシナプス形成・可塑性制御機構の解明
Nrx-Cbln1-GluD2複合体の構造、形成過程、そしてその生理的意義についてさらに解明し、論文化を図る。海馬苔状線維―CA3錐体細胞シナプスにおけるNrx-C1ql2/3-カイニン酸受容体複合体との比較により、補体ファミリー分子がシナプス前部(Nrx)と後部(GluD2やカイニン酸受容体)の分子と共役して機能する「一般原理」の解明を目指す。一方、GluD2シグナルはAMPA受容体輸送を調節することによって小脳プルキンエ細胞において機能的可塑性(LTD)を制御する。そこでGluD2のリガンドであるCbln1とD-SerがどのようにしてGluD2のLTD制御機能を調節するのか解明を進める。さらに、小脳登上線維―プルキンエ細胞シナプスにおいては登上線維が分泌するC1ql1がプルキンエ細胞に発現するBai3に結合することによって、このシナプスの成熟とともに平行線維におけるシナプス可塑性LTDを制御する。そこでGタンパク質共役受容体としてのBai3の下流シグナリングの解明を通してC1ql1-Bai3によるシナプス制御機構を明らかにする。
目標2 神経活動・代謝・炎症による補体ファミリー分子の分泌調節機構の解明
引き続きCbln1分泌過程の分子機構の解明を進めて論文化する。また、C1ql2/3遺伝子欠損マウスにおける摂食量・体重・糖代謝を検討し、C1ql2/3による代謝調節制御機構の解明を進める。

Remarks

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  • Research Products

    (13 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 4 results) Book (4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Computational Model of the GluA2-Y876/GluA2-S880 Master Switch for Cerebellar Long-Term Depression2016

    • Author(s)
      Gallimore AR, Aricescu AR, Yuzaki M, Calinescu R.A
    • Journal Title

      PLOS Computational Biology

      Volume: 1004664 Pages: オンライン掲載

    • DOI

      10.1371

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] A novel non-canonical Notch signaling regulates expression of synaptic vesicle proteins in excitatory neurons2016

    • Author(s)
      Hayashi Y, Nishimune H, Hozumi K, Saga Y, Harada A, Yuzaki M, Iwatsubo T, Kopan R, Tomita T.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 6 Pages: オンライン掲載

    • DOI

      10.1038/srep23969.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Controlling the Regional Identity of hPSC-Derived Neurons to Uncover Neuronal Subtype Specificity of Neurological Disease Phenotypes2015

    • Author(s)
      Imaizumi K, Sone T, Ibata K, Fujimori K, Yuzaki M, Akamatsu W, Okano H.
    • Journal Title

      Stem Cell Reports

      Volume: Volume 5, Issue 6, Pages: 1010-1022

    • DOI

      10.1016

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Anterograde C1ql1 signaling is required in order to determine and maintain a single-winner climbing fiber in the mouse cerebellum.2015

    • Author(s)
      Kakegawa W, Mitakidis N, Miura E, Abe M, Matsuda K, Takeo YH, Kohda K, Motohashi J, Takahashi A, Nagao S, Muramatsu SI, Watanabe M, Sakimura K, Aricescu AR, Yuzaki M.
    • Journal Title

      Neuron

      Volume: Volume 85, Issue 2 Pages: p316-329

    • DOI

      10.1016

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 苔状線維が放出するC1qタンパク質による苔状線維-CA3シナプス機能の制御 Feed-forward modulation of hippocampal mossy fiber-CA3 synaptic functions by C1q proteins2016

    • Author(s)
      松田 恵子 ,Timotheus Budisantoso、渡辺 雅彦,﨑村健司,A. Radu Aricescu,柚﨑 通介
    • Organizer
      第93回日本生理学会大会、フランス神経科学学会合同シンポジウム
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター(北海道札幌市)
    • Year and Date
      2016-03-23 – 2016-03-23
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 小脳プルキンエ細胞樹状突起発達におけるRORαの役割 Multiple roles of RORα in dendritic development of cerebellar Purkinje cells in vivo2015

    • Author(s)
      竹尾 ゆかり, 掛川 渉, 三浦 会里子, 柚﨑 通介
    • Organizer
      第38回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場、神戸国際展示場(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-07-28 – 2015-07-28
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 神経細胞内在性AMPARのライブイメージングを指向したケミカルラベル化法の開発 A novel chemical labeling technique for visualizing endogenous AMPA receptors in live neurons2015

    • Author(s)
      若山 翔, 清中 茂樹 , 柚﨑 通介, 浜地 格
    • Organizer
      第38回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場、神戸国際展示場(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-07-28 – 2015-07-28
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 新規の人工的シナプス接続分子、Cerebellin-Pentraxin(CPTX)を用いたシナプス形成および可塑性の制御 Modulation of synapse formation and plasticity by a novel artificial synapse connector, Cerebellin-Pentraxin (CPTX)2015

    • Author(s)
      鈴木 邦道, 柚﨑 通介
    • Organizer
      第38回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場、神戸国際展示場(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2015-07-28 – 2015-07-28
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Book] 「補体C1qファミリー分子」とシナプス形成・維持2016

    • Author(s)
      掛川渉、松田恵子、柚﨑通介
    • Total Pages
      276
    • Publisher
      Annual Review 神経 2016
  • [Book] 強きを助け弱きをくじく」-シナプス刈り込みを担う新規C1ql1シグナリング2015

    • Author(s)
      掛川渉、柚﨑通介
    • Total Pages
      139
    • Publisher
      実験医学
  • [Book] C1ql1:脳内シナプスの形態と機能を制御する新しい分子2015

    • Author(s)
      掛川渉、柚﨑通介
    • Total Pages
      114
    • Publisher
      細胞工学
  • [Book] Purkinje細胞の樹状突起形成機構-新しい方法で古い転写因子RORαの役割解明に挑む2015

    • Author(s)
      竹尾ゆかり、柚﨑通介
    • Total Pages
      100
    • Publisher
      医学のあゆみ
  • [Remarks] 慶應義塾大学医学部生理学柚崎研究室HP

    • URL

      http://www.yuzaki-lab.org/

URL: 

Published: 2017-01-06  

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