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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Regulation of synapse formation, maintenance, elimination and plasticity by C1q family proteins

Research Project

Project/Area Number 15H05772
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

柚崎 通介  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40365226)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 武内 恒成  愛知医科大学, 医学部, 教授 (90206946)
Project Period (FY) 2015-05-29 – 2020-03-31
Keywordsニューロン / シナプス / 神経回路 / 補体 / グルタミン酸受容体
Outline of Annual Research Achievements

神経回路の基盤であるシナプス形成・維持・除去を制御する分子機構の解明を目指し、補体ファミリー分子に焦点をあてて、以下の3つの目標の達成を進めた。
[目標1] 補体ファミリー分子によるシナプス形成・可塑性制御機構の解明 海馬CA1および歯状回において、シナプス特異的に発現しているCblnファミリーであるCbln1とCbln4の機能の解明をするために、それぞれの遺伝子および、これらの分子の受容体候補であるGluD1とGluD2の単独および二重遺伝子欠損マウスを作成して解析を進めた(論文準準備中)。
[目標2] 神経活動・代謝・炎症による補体ファミリー分子の分泌調節機構の解明 ライソソームは、カテプシンB等のタンパク質分解酵素をもつ細胞内小器官であり、不要となった細胞内タンパク質の分解を担う。シナプス形成分子Cbln1が小脳顆粒細胞の軸索に存在するライソソームに局在すること、また神経活動の亢進状態が一定時間持続すると、軸索からライソソームの内容物(タンパク質分解酵素カテプシンB)とともにCbln1が細胞外に分泌されることを明らかにした(Neuron, 2019)。神経活動に応じて、タンパク質分解酵素とシナプス形成分子が分泌されることによって、細胞外環境の破壊とシナプス形成が協調して働くという、全く新しいシナプス形成メカニズムを提唱した。
[目標3] 分子の操作による神経回路と個体行動の制御 補体ファミリー分子の結晶構造に基づいたCbln1とNptxの人工キメラタンパク質CPTXの開発に成功し、小脳および海馬に投与することにより神経回路を変化させるだけでなく、個体レベルでの小脳失調やAlzheimer病モデルマウスの認知機能、さらに脊髄損傷後の運動機能を大きく改善させることを見出した(論文投稿中)。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (11 results)

All 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (1 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 4 results) Book (2 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Int'l Joint Research] MRC-LMB(分子生物学研究所)(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      MRC-LMB(分子生物学研究所)
  • [Int'l Joint Research] DZNE (ドイツ神経変性疾患センター)(ドイツ)

    • Country Name
      GERMANY
    • Counterpart Institution
      DZNE (ドイツ神経変性疾患センター)
  • [Journal Article] Activity-Dependent Secretion of Synaptic Organizer Cbln1 from Lysosomes in Granule Cell Axons2019

    • Author(s)
      Ibata Keiji、Kono Maya、Narumi Sakae、Motohashi Junko、Kakegawa Wataru、Kohda Kazuhisa、Yuzaki Michisuke
    • Journal Title

      Neuron

      Volume: 102 Pages: 1184~1198.e10

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2019.03.044

  • [Presentation] Casting new light on synaptic plasticity using optogenetic tools2019

    • Author(s)
      柚崎通介
    • Organizer
      US-Japan Brain Research Cooperation Program
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] New tools to modify functional & structural synaptic connectivity2019

    • Author(s)
      柚崎通介
    • Organizer
      UK-DRI Synapse Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Regulation of iGluRs by Extracellular Scaffolding Proteins2019

    • Author(s)
      柚崎通介
    • Organizer
      Gordon Research Conference
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Synaptic iGluRs: a privilege to be at synapses2019

    • Author(s)
      柚崎通介
    • Organizer
      Jacques Monod Conference
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Book] 老年精神医学雑誌2020

    • Author(s)
      柚崎通介
    • Total Pages
      110
    • Publisher
      ワールドプランニング
  • [Book] Clinical Neuroscience2019

    • Author(s)
      掛川渉、松田信爾、柚崎通介
    • Total Pages
      148
    • Publisher
      中外医学社
  • [Remarks] Yuzaki Lab

    • URL

      http://www.yuzaki-lab.org/

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 人工興奮性シナプスコネクタとその脊髄損傷処置への使用2020

    • Inventor(s)
      柚崎通介
    • Industrial Property Rights Holder
      慶應義塾
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2020-2879

URL: 

Published: 2021-01-27  

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