2016 Fiscal Year Annual Research Report
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15H05774
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
宮園 浩平 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (90209908)
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| Project Period (FY) |
2015-05-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 細胞内シグナル伝達 / 細胞医化学 / がん微小環境 / がん幹細胞 / ゲノム科学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（１）TGF-β-Smadのダイナミックな転写調節機構の解明：H27年度に続きTGF-βとRasがん遺伝子の協調作用とp53ファミリー（p53とp63)との関連を中心に明らかにした。p63のスプラインシングアイソフォームΔNp63の標的遺伝子をスクリーニングしたところ、脱リン酸化酵素DUSP6とDUSP7がΔNp63で誘導されることが明らかとなった。さらにDUSP6、DUSP7が細胞運動や浸潤を促進することを確認し、TGF-βがRasとp53ファミリーの協調作用によりがんの進展に関与する機構を明らかにした。
（２）TGF-βによるEMTの調節機構と多彩な表現型の解析：乳がん細胞株でZEB1の転写制御機構を網羅的に検討した結果、ZEB1は炎症関連遺伝子群の発現を制御すること（ZEB1関連分泌、ZEB1-SP)を見出した。ZEB1のノックダウンによってこれらの炎症関連因子のタンパク発現が低下し、逆にZEB1の過剰発現によって分泌因子の発現が上昇することを見出した。このZEB1の作用は、これまでに知られていたTGF-βシグナルとZEB1の関係によるものとは独立したメカニズムによることが示唆された。
我々はFAIRE-seqを用いて、クロマチンの変化に伴うTGF-β刺激後の遺伝子発現の変化をがん遺伝子Rasシグナルの存在下でマウス乳腺上皮細胞を用いて網羅的に検討した。TGF-βとRasは協調してCdh1やEsrp2などの上皮細胞関連遺伝子、Cdh2、Fn1などの間葉系細胞関連遺伝子などのクロマチン構造に特徴的な影響を与えた。TGF-βとRasシグナル存在下でETSファミリーの転写因子のEtv4やEtv5の発現が認められ、クロマチンへの結合が示唆された。Gene Ontology解析によりEtv4とEtv5がMmp13の発現や細胞浸潤能に関与していることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画に従い研究を順調に推進している。いくつかの興味深い成果が得られ、英文原著論文を発表または投稿準備中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画に沿って順調に研究が進行している。引き続き、計画に沿って研究を行う予定である。
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[Journal Article] Mutational Landscape and Antiproliferative Functions of ELF Transcription Factors in Human Cancer2016
Author(s)
Ando M, Kawazu M, Ueno T, Koinuma D, Ando K, Koya J, Kataoka K, Yasuda T, Yamaguchi H, Fukumura K, Yamato A, Soda M, Sai E, Yamashita Y, Asakage T, Miyazaki Y, Kurokawa M, Miyazono K, Nimer SD, Yamasoba T, Mano H.
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Journal Title
Cancer Res.
Volume: 76
Pages: 1814-1824
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Ras and TGF-β signaling enhance cancer progression by promoting the ΔNp63 transcriptional program2016
Author(s)
Vasilaki E, Morikawa M, Koinuma D, Mizutani A, Hirano Y, Ehata S, Sundqvist A, Kawasaki N, Cedervall J, Olsson AK, Aburatani H, Moustakas A, Miyazono K, Heldin CH.
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Journal Title
Sci Signal.
Volume: 9
Pages: ra84
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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