これまで見逃されていた好塩基球の存在意義と病態形成における役割

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15H05786
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 烏山 一 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (60195013)
• Project Period (FY): 2015-05-29 – 2019-03-31
• Keywords: 好塩基球 / アレルギー / 炎症 / 脱顆粒 / プロテアーゼ / ノックアウトマウス / 治療標的

Outline of Annual Research Achievements

好塩基球は末梢血白血球のわずか0.5%程度を占めるに過ぎない極少血球細胞であるが、私たちはアトピー性皮膚炎のマウスモデルであるIgE依存性皮膚慢性アレルギー炎症（IgE-CAI）の解析から好塩基球がアレルギー炎症に必須の役割を果たしていることを明らかにしてきた。しかし、好塩基球がどのようなメカニズムでアレルギー炎症を惹起するのかはよく分かっていなかった。本年度の研究では、好塩基球の分泌顆粒に貯蔵され、細胞の活性化にともなう脱顆粒によって細胞外に放出されるプロテアーゼに注目し解析をすすめた。mMCP-11は、当初マスト細胞の発現するトリプターゼのひとつとして報告されたが、私たちの解析から好塩基球に選択的に発現するトリプターゼであることが判明した。そこでmMCP-11ノックアウトマウスを樹立して耳介皮膚においてIgE-CAIを誘導したところ、皮膚の腫脹が正常マウスの約半分にまで減弱した。詳細な解析から、mMCP-11ノックアウトマウスでは当該皮膚における血管透過性亢進ならびに細胞浸潤が半減するなど、アレルギー炎症反応が抑制されていることが明らかとなり、mMCP-11がアレルギー治療の標的になる可能性が示された。mMCP-8も好塩基球の特異的に発現するセリンプロテアーゼであり、好塩基球固有の機能に関与していることが強く示唆されたので、本年度ノックアウトマウスを作製し、その表現型の解析を開始した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通り、mMCP-11ノックアウトマウスの機能解析が進み、mMCP-8ノックアウトマウスの樹立にも成功した。

Strategy for Future Research Activity

mMCP-8ならびにmMCP-11ノックアウトマウスの解析を進め、これら好塩基球由来プロテアーゼの生体内での役割を明らかにしていくとともに、その標的細胞・分子の同定を進める。また、好塩基球由来の脂質メディエーターの生体内での機能解析、好塩基球の遊走機構の解析もおこない、アレルギー疾患治療のための創薬標的の絞り込みを進める。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University Hospital Regensburg(ドイツ)
  • Country Name: GERMANY
  • Counterpart Institution: University Hospital Regensburg
• [Int'l Joint Research] Harvard Medical School(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Harvard Medical School
• [Journal Article] Basophils trigger fibroblast activation in cardiac allograft fibrosis development (2016)
  • Author(s): Schiechl, G., Hermann, F.J., Rodriguez Gomez, M., Kutzi, S., Schmidbauer, K., Talke, Y., Neumayer, S., Goebel, N., Renner, K., Bruehl, H., Karasuyama, H., Obata-Ninomiya, K., Utpatel, K., Evert, M., Hirt, S.W., Geissler, E.K., Fichtner-Feigl, S., Mack, M.
  • Journal Title: Am. J. Transplant. Volume: 16 Pages: 2574-2588
  • DOI: 10.1111/ajt.13764
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] MIP-1α/CCL3-expressing basophil-lineage cells drive the leukemic hematopoiesis of chronic myeloid leukemia in mice (2016)
  • Author(s): Baba, T., Tanabe, Y., Yoshikawa, S., Yamanishi, Y., Morishita, S., Komatsu, N., Karasuyama, H., Hirano, A., and Mukaida, N.
  • Journal Title: Blood Volume: 未定 Pages: 未定
  • DOI: not determined yet
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Allergic skin sensitization promotes eosinophilic esophagitis via the interleukin-33-basophil axis. (2016)
  • Author(s): Venturelli, N., Lexmond, W.S., Ohsaki, A., Nurko, S., Karasuyama, H., Fiebiger E., and Oyoshi, M.K.
  • Journal Title: J. Allergy Clin. Immunol. Volume: 未定 Pages: 未定
  • DOI: Allergic skin sensitization promotes eosinophilic esophagitis via the interleukin-33-basophil axis.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] An interleukin-33-mast cell-interleukin-2 axis suppresses papain-induced allergic airway inflammation by promoting regulatory T cell numbers (2015)
  • Author(s): Morita, H., Arae, K., Unno, H., Miyauchi, K., Toyama, S., Nambu, A, Oboki, K. et al.
  • Journal Title: Immunity Volume: 43 Pages: 175-186
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2015.06.021
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Large particulate allergens can elicit mast cell-mediated anaphylaxis without exit from blood vessels as efficiently as do small soluble allergens (2015)
  • Author(s): LiHua, L., Yoshikawa, S., Ohta, T., Horiguchi, K., Kawano, Y., Ohtsu, H., Yamanishia, Y., and Karasuyama, H.
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 467 Pages: 70-75
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.120
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Basophil-specific protease mMCP-8 triggers skin inflammation through activation of dermal fibroblasts (2015)
  • Author(s): Tsutsui H, Yamanishi Y, Tatebayashi S, Yoshikawa S, Sato S, Karasuyama H.
  • Organizer: The 44th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • Place of Presentation: Sapporo, Japan
  • Year and Date: 2015-11-18
• [Presentation] Basophils acquire MHC class II molecules from DCs and exert antigen presenting capacity (2015)
  • Author(s): Miyake K, Shiozawa N, Nagao T, Yahagi Y, Yoshikawa S, Yamanishi Y, Karasuyama H.
  • Organizer: The 44th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • Place of Presentation: Sapporo, Japan
  • Year and Date: 2015-11-18
• [Presentation] Molecular properties of carrier protein in allergen are critical for the development of IgE-mediated chronic allergic inflammation in the skin (2015)
  • Author(s): Nagao T, Takahashi S, Kawawa M, Miyake K, Yoshikawa S, Sato S, Yamanishi Y, Karasuyama H.
  • Organizer: The 44th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • Place of Presentation: Sapporo, Japan
  • Year and Date: 2015-11-18
• [Presentation] Emerging roles of basophils in acquired protective immunity to parasitic infections (2015)
  • Author(s): Karasuyama, H.
  • Organizer: The 44th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • Place of Presentation: Sapporo, Japan
  • Year and Date: 2015-11-18
• [Presentation] Basophils have immerged as a key player in immunity (2015)
  • Author(s): Karasuyama, H.
  • Organizer: 14th International Workshop on Langerhan
  • Place of Presentation: Kyoto, Japan
  • Year and Date: 2015-11-07
  • Invited
• [Presentation] Basophil: A Key Player in Immunity and Inflammation (2015)
  • Author(s): Karasuyama, H.
  • Organizer: XXIV World Allergy Congress (WAC 2015)
  • Place of Presentation: Seoul, Korea
  • Year and Date: 2015-10-17
  • Invited
• [Presentation] 外部ならびに内部寄生虫感染防御における好塩基球の重要性 (2015)
  • Author(s): 烏山 一
  • Organizer: 第158 回日本獣医学会学術集会
  • Place of Presentation: 北里大学獣医学部十和田キャンパス（十和田）
  • Year and Date: 2015-09-07
  • Invited
• [Remarks] 免疫アレルギー学分野
  • URL: http://immune-regulation.org