2016 Fiscal Year Annual Research Report
免疫系の制御による生体恒常性維持システムの解明と疾患の予防・治療基盤の確立
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15H05787
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
谷口 維紹 東京大学, 生産技術研究所, 特任教授 (50133616)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩倉 洋一郎 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (10089120)
山本 一彦 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80191394)
柳井 秀元 東京大学, 生産技術研究所, 特任准教授 (70431765)
根岸 英雄 東京大学, 生産技術研究所, 特任助教 (60514297)
西尾 純子 東京大学, 生産技術研究所, 特任助教 (40598679)
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| Project Period (FY) |
2015-05-29 – 2020-03-31
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| Keywords | 免疫シグナル伝達 / 恒常性維持 / 自然免疫受容体 / HMGB1 / がん / 炎症 / 自己免疫疾患 / 免疫原性核酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題は、自然免疫系を基軸とし、生体の恒常性維持のメカニズムを解明し、その変容や破綻がもたらす各種疾患の予防・治療法に向けた分子基盤を確立することを目的としている。
本年度において、HMGB1遺伝子欠損がん細胞を作成し、皮下移植した際の好中球の遊走について検討したところ、好中球の浸潤が顕著に低下することが判明した。また、腫瘍の大きさも減弱することが分かった。HMGB1による好中球の遊走が、炎症を促進し、がんの増大につながっていると考えられる。また、HMGB1の機能を阻害するオリゴ核酸について、肝炎誘導時の好中球の遊走がオリゴ核酸によって抑制されることが明らかとなった。
炎症を促進する新規DAMPs候補分子の精製を行った。その結果、比較的低分子のタンパクが本活性を持っていることが明らかとなり、質量解析によって分子を同定し、機能解析を進めている。また、高い免疫原性を有するncRNAについて、ノックアウトマウス、トランスジェニックマウスの作成を本年度において完了した。SLEなど自己免疫疾患との関わりについて、マウス個体レベルの解析を進める。また、I型IFN誘導作用を有するIMF-003について、そのメカニズムの詳細について解析を行った。
腸管恒常性維持に関与する分子としての機能を同定したSP-Dについては、その遺伝子欠損マウスでDSS誘導性腸炎に対して脆弱性を示す知見が得られていた。本年度の解析から、SP-D遺伝子欠損により腸内細菌叢に異常が見られることが分かり、SP-Dが腸内細菌叢のバランスの維持に重要であることが判明した。また、Dectin-1について、骨髄移植によるキメラマウスの作成を完了し、恒常性維持との関連について解析を進めている。また、Dectin-2による腫瘍抑制作用について、クッパー細胞によるがん細胞の排除にDectin-2が寄与していることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究はこれまでのところ計画に沿って順調に進んでいる。HMGB1と炎症との関わりについては、好中球の遊走に関与し、がんの進展、炎症病態の増悪に寄与している知見が得られている。また、HMGB1の細胞外への放出に関わる翻訳後修飾を同定し、修飾を受けない変異型HMGB1のノックインマウスの作成も完了した。好中球遊走におけるHMGB1の機能の詳細について迫れる土台が整ったと考えられる。また、新規DAMPsの探索において、候補分子がタンパクであること、これが自然免疫シグナルを活性化して炎症を誘導する知見が得られた。現在同定を進めている状況であり、今後、詳細の解明が期待される。また、ncRNAについてもノックアウトマウス、トランスジェニックマウスの作成が順調に完了しており、解析に資する状況が整いつつある。さらに、HMGB1やncRNAを抑制する薬剤の機能解析も進んでいる。I型IFNを誘導するIMF-003については、核酸認識受容体として知られているSTINGを活性化することが判明した。抗腫瘍作用との関連について、進展が期待される状況である。腸管恒常性の維持においては、SP-Dが腸内細菌叢のバランスの維持に関与している知見が得られつつあり、DSS誘導性腸炎を抑制する分子メカニズムの解明に繋がるものと考えられる。また、Dectin-2を介した抗腫瘍応答に重要な細胞として、クッパー細胞を同定した。Dectin-2はがん細胞上に発現している分子を標的として監視することで、恒常性維持に寄与していることが示唆され、他のCLRファミリー分子も恒常性維持に関与している可能性が考えられる。
このように、本年度も含めこれまでの研究によって、新知見が多数得られている状況であり、また遺伝子改変マウスの作成など今後研究を推進していく上での準備も着々と整いつつある。従って、研究の進捗状況は概ね順調に進展していると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究の推進方策について、基本的には申請時の研究計画に沿って推進する。新展開が見られた際、または技術的困難が生じた場合には、代替法の検討などにより、適宜解決し、研究を推進していく予定である。これまでのところでは検討を進める上で大きな支障は生じていない。
HMGB1については、がん、炎症性病態における好中球遊走のメカニズムの詳細について、翻訳後修飾との関連を含め、メカニズムの詳細をさらに追究していく。炎症促進性の新規DAMPsについて、本年度の解析からHMGB1とは異なったタンパク分子がこの活性を担っていることを突き止めた。今後、この分子がどのように自然免疫応答の活性化を誘導するか、そのメカニズムを明らかにし、ノックアウトマウスの作成を進めていく予定である。ncRNAについてはノックアウトマウス、トランスジェニックマウスの作成が完了したことから、マウス個体を用いて、病態モデルにおけるncRNAの役割について検討を進める。また、IMF-003がSTING経路を活性化することが判明したことから、本化合物について、どのように抗腫瘍作用を発揮しているのか、その詳細を明らかにしていく。SP-Dは腸内細菌叢のバランスの維持に重要であることが明らかとなった。その作用機序を解明すると同時に、腸内恒常性維持に関わる免疫応答との関連についても解析を行う。Dectin-1キメラマウスについても、免疫監視、恒常性維持との関連について、検討を進めていく予定である。
一連の検討を通して、免疫系による恒常性維持システムの解明とその制御法の開発により、疾患の治療基盤の確立を目指していく。
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[Journal Article] Identification of tonsillar CD4±CD25=LAG3± T cells as naturally occurring IL-10-producing regulatory T cells in human lymphoid tissue.2017
Author(s)
Sumitomo S, Nakachi S, Okamura T, Tsuchida Y, Kato R, Shoda H, Furukawa A, Kitahara N, Kondo K, Yamasoba T, Yamamoto K, Fujio K.
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Journal Title
Journal of autoimmunity.
Volume: 76
Pages: 75-84
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pre-Transplantation Blockade of TNF-α-Mediated Oxygen Species Accumulation Protects Hematopoietic Stem Cells.2017
Author(s)
Ishida T, Suzuki S, Lai CY, Yamazaki S, Kakuta S, Iwakura Y, Nojima M, Takeuchi Y, Higashihara M, Nakauchi H, Otsu M.
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Journal Title
Stem Cells.
Volume: 35
Pages: 989-1002
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Lyn Kinase Suppresses the Transcriptional Activity of IRF5 in the TLR-MyD88 Pathway to Restrain the Development of Autoimmunity.2016
Author(s)
Ban T., Sato G.R., Nishiyama A., Akiyama A., Takasuna M., Umehara M., Suzuki S., Ichino M., Matsunaga S., Kimura A., Kimura Y., Yanai H., Miyashita S., Kuromitsu J., Tsukahara K., Yoshimatsu K., Endo I., Yamamoto T., Hirano H., Ryo A., Taniguchi T., Tamura T.
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Journal Title
Immunity
Volume: 45
Pages: 319-332
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A novel pegylated IFN-β as strong suppressor of the malignant ascites in a peritoneal metastasis model of human cancer.2016
Author(s)
Iwamura T., Narumi H., Suzuki T., Yanai H., Mori K., Yamashita K., Tsushima Y., Asano T., Izawa A., Momen S., Nishimura K., Tsuchiyama H., Uchida M., Yamashita Y., Okano K., Taniguchi T.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Expression of Concern. Low Concentration of Interleukin-1β Induces FLICE-Inhibitory Protein-Mediated β-Cell Proliferation in Human Pancreatic Islets.2016
Author(s)
Maedler K, Schumann DM, Sauter N, Ellingsgaard H, Bosco D, Baertschiger R, Iwakura Y, Oberholzer J, Wollheim CB, Gauthier BR, Donath MY.
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Journal Title
Diabetes.
Volume: 65
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The potential for repositioning antithyroid agents as antiasthma drugs.2016
Author(s)
Suzuki S, Ogawa M, Ohta S, Arima K, Nunomura S, Nanri Y, Mitamura Y, Yoshihara T, Nakamura Y, Yamauchi K, Chibana K, Ishii Y, Lee JJ, Aratani Y, Kakuta S, Kubo S, Iwakura Y, Yoshida H, Izuhara K.
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Journal Title
J Allergy Clin Immunol.
Volume: 138
Pages: 1458-1461
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] IL-17A-producing CD30(+) Vδ1 T cells drive inflammation-induced cancer progression.2016
Author(s)
Kimura Y, Nagai N, Tsunekawa N, Sato-Matsushita M, Yoshimoto T, Cua DJ, Iwakura Y, Yagita H, Okada F, Tahara H, Saiki I, Irimura T, Hayakawa Y.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 107
Pages: 1206-14
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Dectin-2 Recognizes Mannosylated O-antigens of Human Opportunistic Pathogens and Augments Lipopolysaccharide Activation of Myeloid Cells.2016
Author(s)
Wittmann A, Lamprinaki D, Bowles KM, Katzenellenbogen E, Knirel YA, Whitfield C, Nishimura T, Matsumoto N, Yamamoto K, Iwakura Y, Saijo S, Kawasaki N.
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Journal Title
J Biol Chem.
Volume: 291
Pages: 17629-38
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Interleukin-17A Regulates Renal Sodium Transporters and Renal Injury in Angiotensin II-Induced Hypertension.2016
Author(s)
Norlander AE, Saleh MA, Kamat NV, Ko B, Gnecco J, Zhu L, Dale BL, Iwakura Y, Hoover RS, McDonough AA, Madhur MS.
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Journal Title
Hypertension
Volume: 68
Pages: 167-74
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] T cell-intrinsic ASC critically promotes T(H)17-mediated experimental autoimmune encephalomyelitis.2016
Author(s)
Martin BN, Wang C, Zhang CJ, Kang Z, Gulen MF, Zepp JA, Zhao J, Bian G, Do JS, Min B, Pavicic PG Jr, El-Sanadi C, Fox PL, Akitsu A, Iwakura Y, Sarkar A, Wewers MD, Kaiser WJ, Mocarski ES, Rothenberg ME, Hise AG, Dubyak GR, Ransohoff RM, Li X.
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Journal Title
Nat Immunol.
Volume: 17
Pages: 583-92
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Immune Complexes Indirectly Suppress the Generation of Th17 Responses In Vivo.2016
Author(s)
Ciraci C, Janczy JR, Jain N, Haasken S, Pecli E Silva C, Benjamim CF, Sadler JJ, Olivier AK, Iwakura Y, Shayakhmetov DM, Sutterwala FS, Cassel SL.
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Journal Title
Plos One
Volume: 11
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Mincle Activation and the Syk/Card9 Signaling Axis Are Central to the Development of Autoimmune Disease of the Eye.2016
Author(s)
Lee EJ, Brown BR, Vance EE, Snow PE, Silver PB, Heinrichs D, Lin X, Iwakura Y, Wells CA, Caspi RR, Rosenzweig HL.
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Journal Title
J Immunol.
Volume: 196
Pages: 3148-58
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Interleukin-17A Promotes Aortic Endothelial Cell Activation via Transcriptionally and Post-translationally Activating p38 Mitogen-activated Protein Kinase (MAPK) Pathway.2016
Author(s)
Mai J, Nanayakkara G, Lopez-Pastrana J, Li X, Li YF, Wang X, Song A, Virtue A, Shao Y, Shan H, Liu F, Autieri MV, Kunapuli SP, Iwakura Y, Jiang X, Wang H, Yang XF.
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Journal Title
J Biol Chem.
Volume: 291
Pages: 4939-54
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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