生体脳マルチモーダルイメージング技術によるタウ毒性発症機序の解明

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K06793
• Research Institution: National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology
• Principal Investigator: 佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 脳機能イメージング研究部, 主幹研究員(定常) (40261185)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: タウタンパク質毒性 / 脳老化イメージング

Outline of Annual Research Achievements

本研究では毒性タウ分子種の同定を目的として、加齢依存的に対病変を発症し、脳萎縮が進行するタウオパチーマウスモデルを用いてポジトロン断層画像(PET)、核磁気共鳴イメージング(MRI)などによる生体脳マルチモーダルイメージング研究を進めている。これまでPETイメージングにより、生体内でのタウ病変、神経炎症、脳萎縮の経時的変化を追跡し、それぞれの相関関係を評価し、タウ病変に伴う神経炎症の上昇と神経脱落に伴うタウ病変の定常化が明らかとなった。また、マウス死後脳病理標本を用いて病理解析を行い、画像データとの相関が認められたことから、タウPET、神経炎症PETの有用性が証明された。さらに、本研究で用いるタウオパチーマウスモデルはTetOffシステムによる外来性タウ遺伝子の発現を制御できることから、マウス成長過程において薬剤（ドキシサイクリン）投与を開始し、外来性タウ発現抑制による病態進行過程をイメージングにより追跡した。その結果、早期（２ヶ月齢）に投与開始した群と加齢期（５ヶ月齢）に投与を開始した群ではタウ病変の進行度に違いがあるものの、脳萎縮、神経炎症はタウ発現抑制に伴い進行が抑制されることをイメージング解析により見いだした。すなわち、タウの発現抑制による病態への影響を生体イメージングにて評価することが可能となった。現在、薬剤投与群より取得した画像データとエンドポイントにおける病理、生化学データとの関連性について解析を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

タウオパチーモデルマウスを用いてタウ病変と神経炎症を誘導する毒性分子種の同定を目指すとともに、生体イメージングにて評価可能な毒性伝播モデルの構築を目指す。

Causes of Carryover

予想を上回る実験結果を得たため、本年度の消耗品購入量が減少した結果の余剰額。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度の消耗品購入にあてる。

Research Products

• [Journal Article] Altered tau isoform ratio caused by loss of FUS and SFPQ function leads to FTLD-like phenotypes (2017)
  • Author(s): Ishigaki S, Fujioka Y, Okada Y, Riku Y, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Endo K, Ikenaka K, Takagi S, Iguchi Y, Sahara N, Takashima A, Okano H, Yoshida M, Warita H, Aoki M, Watanabe H, Okad H, Katsuno M, Sobue G.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 18 Pages: 1118-1131
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.013.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Fluorescence and autoradiographic evaluation of tau PET ligand PBB3 to a-synuclein pathology. (2017)
  • Author(s): Koga S, Ono M, Sahara N, Higuchi M, Dickson DW.
  • Journal Title: Movement Disorder Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1002/mds.27013
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Distinct binding of two PET ligands, PBB3 and AV-1451, to tau fibril strains in Alzheimer’s disease and related neurodegenerative tauopathy disorders. (2017)
  • Author(s): 71.Ono M, Sahara N, Kumata K, Ji B, Ni R, Dickson DW, Trojanowski JQ, Lee VM-Y, Yoshida M, Hozumi I, Yoshiyama Y, Nordberg A, Suhara T, Zhang M-R, Higuchi M.
  • Journal Title: Brain Volume: 1403 Pages: 764-780
  • DOI: 0.1093/brain/aww339.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 認知症診断ツールとしてのPETイメージング (2017)
  • Author(s): 佐原成彦
  • Journal Title: メディカルドゥ・最新精神・神経遺伝医学研究と遺伝カウンセリング Volume: 2 Pages: 80-87
• [Journal Article] Calcium dysregulation contributes to neurodegeneration in FTLD patient iPSC-derived neurons. (2016)
  • Author(s): Imamura K, Sahara N, Kanaan NM, Tsukita K, Kondo T, Kutoku Y, Ohsawa Y, Sunada Y, Kawakami K, Hotta A, Yawata S, Watanabe D, Hasegawa M, Trojanowski JQ, Lee VM, Suhara T, Higuchi M, Inoue H.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Pages: 34904
  • DOI: 10.1038/srep34904.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] In vivo imaging of neuroinflammation in Alzheimer’s disease (2016)
  • Author(s): Higuchi, M, Ji B, Maeda J, Sahara N, Suhara T
  • Journal Title: Clinical and Experimental Neuroimmunology Volume: 7 Pages: 139-144
  • DOI: 10.1111/cen3.12308
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Alzheimer病マウスモデルを用いた生体脳イメージング研究 (2016)
  • Author(s): 佐原成彦
  • Journal Title: BIOClinica, 脳タンパク質老化と認知症制御 Volume: 31 Pages: 33-37
• [Presentation] タウオパチーマウスモデルを用いた脳タンパク質老化モデル評価系の確立 (2017)
  • Author(s): 佐原成彦
  • Organizer: 日本薬理学会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール（長崎市）
  • Year and Date: 2017-03-17
  • Invited
• [Presentation] Development of novel tau PET tracers, [18F]AM-PBB3 and [18F]PM-PBB3 (2017)
  • Author(s): Ono M, Kitamura S, Shimada H, Sahara N, Takuwa H, Yoshiyama Y, Trojanowski JQ, Lee VMY, Suhara T, Jang, M-K, Tamagnan G, Marek K, Higuchi M
  • Organizer: Human Amyloid Imaging Conference Secretariat
  • Place of Presentation: 米国、マイアミ
  • Year and Date: 2017-01-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] in vivo multimodal imaging of tauopathy revealed a rapid turnover of pathological tau inclusions in a tauopathy mouse model (2016)
  • Author(s): Sahara N, Takuwa H, Ishikawa I, Urushihata T, Minamihisamatsu T, Tokunaga M, Shimojo M, Uchida S, Matsumoto I, Zhang M-R, Suhara T, Higuchi M
  • Organizer: Society for Neuroscience
  • Place of Presentation: 米国、サンディエゴ
  • Year and Date: 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Investigating the link between pathological tau accumulation, neuroinflammation and brain atrophy in a model of tauopathy (2016)
  • Author(s): Sahara N, Ishikawa A, Tokunaga M, Minamihisamatsu T, Ono M, Uchida S, Matsumoto I, Takuwa H, Zhang M-R, Suhara T, Higuchi T
  • Organizer: Alzheimer's Association
  • Place of Presentation: カナダ、トロント
  • Year and Date: 2016-07-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] The Association Between Aβ and Tau Accumulation And Its Influence On Clinical Features In Aging And Alzheimer's Disease Spectrum Brains: [11C]PBB3 PET Study (2016)
  • Author(s): Shimada H, Suhara T, Shinoto H, Endo H, Niwa F, Kitamura S, Hirano S, Kimura Y, Yamada M, Sahara N, Zhang M-R, Kuwabara S, Higuchi M
  • Organizer: Alzheimer's Association
  • Place of Presentation: カナダ、トロント
  • Year and Date: 2016-07-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] マルチモーダルイメージングによる脳タンパク質老化モデル病態評価系の確立 (2016)
  • Author(s): 佐原成彦
  • Organizer: 新学術研究領域「脳タンパク質老化と認知症制御」
  • Place of Presentation: サンルートプラザ東京（千葉県浦安市）
  • Year and Date: 2016-06-04