2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of molecular mechanism of immune evasion in malignant lymphoma
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15K06840
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
杉原 英志 筑波大学, 国際産学連携本部, 助教 (50464996)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | リンパ腫 / 腫瘍免疫 / マウスモデル / Fas / Livin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題は独自に構築した悪性リンパ腫モデル及びヒトリンパ腫細胞株を用いて腫瘍免疫回避・抵抗性機構を同定し、新規治療法の開発へ繋げることが目的である。前年度でFasによるアポトーシスに抵抗性を示すヒトリンパ腫細胞株においてLivinがその抑制に重要な役割を担っていること見出したが、本年度ではまずLivin高発現がリンパ腫患者の予後と相関しているのか、遺伝子発現データベースを用いて解析を行った。その結果、バーキットリンパ腫及び、びまん性大B細胞リンパ腫の患者においてLivinが高発現であると低発現の患者と比較し有意に予後不良と相関することが分かった。一方Fasの高発現は予後良好と相関するが、Fas低発現かつLivin高発現の患者は最も予後不良であることを見出した。次にLivinの発現を制御する分子機構を解明するため、がんへの関与が報告されているシグナル経路阻害剤を用いて検討したところ、がん関連シグナル経路はLivin高発現に影響していないことが分かった。つまり、主要なシグナル経路に依存せず発現が制御されていることが示唆された。今後プロモーター配列から想定される転写因子、エピジェネティクス制御に関わる因子に焦点を当ててさらなる検討を行う必要がある。次にLivin阻害剤を用いた検討を行った。Livin阻害剤であるBV6はSmacと呼ばれるLivin分解促進因子の類似体である。そこでLivin高発現株においてFasを発現させ、BV6とFasリガンドの同時処理を試みたところ、BV6によってLivinが抑制されることにより、Fasによるアポトーシスの顕著な亢進が見られた。これらの結果からBV6のようなLivinを標的とする治療法はFas-Fasリガンドを介した腫瘍免疫を再活性化させ、悪性リンパ腫の予後を改善する非常に重要な治療法となり得ることを明らかにした。
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[Journal Article] Simvastatin-Induced Apoptosis in Osteosarcoma Cells: A Key Role of RhoA-AMPK/p38 MAPK Signaling in Antitumor Activity.2017
Author(s)
Kamel W, Sugihara E, Nobusue H, Yamaguchi-Iwai S, Onishi N, Maki K, Fukuchi Y, Matsuo K, Muto A, Saya H, Shimizu T
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Journal Title
Mol Cancer Ther
Volume: 16
Pages: 182-192
DOI
Peer Reviewed
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