2016 Fiscal Year Research-status Report
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15K07062
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| Research Institution | Kyoto Sangyo University |
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Principal Investigator |
森戸 大介 京都産業大学, タンパク質動態研究所, 研究員 (20514251)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ミステリン / モヤモヤ病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
モヤモヤ病は日本・中国・韓国に多い原因不明の脳血管疾患で、内頸動脈分岐部での血管の狭窄・閉塞と、それによる深刻な脳虚血・脳出血を特徴とする重篤な疾患である。モヤモヤ病患者の遺伝解析から、新規巨大遺伝子ミステリンのミスセンス変異がモヤモヤ病罹患リスクを著しく上昇させることを見出していたが、ミステリンの生理機能およびミスセンス変異がどのような分子・細胞レベルでの影響を及ぼし、発病につながっているのか、不明のままであった。これまでの解析から、ミステリンは2つのAAA+ ATPアーゼモジュールと1つのユビキチンリガーゼドメインを持つ特徴的なタンデムAAA+ ATPアーゼ／ユビキチンリガーゼであり、AAA+ ATPアーゼモジュールを介して巨大なドーナツ状複合体を形成して、ATP結合・加水分解に共役して複合体状態を変化させることで、何らかの細胞内物理プロセスに寄与することが示唆されていた。また、ゼブラフィッシュを用いた解析から、ミステリンが血管・筋肉・神経の初期発生に必須の役割を果たしていることを明らかにした。今年度、培養細胞とゼブラフィッシュを用いて、ミステリンの細胞内局在・機能および結合タンパク質に焦点をあてた検討を行い、ミステリン個体機能の基盤となる細胞内機能を示唆する結果を得た。現在、モヤモヤ病および脊椎動物の初期発生におけるミステリンの生理・病態機能と、ミステリン結合タンパク質および最近の実験データから示唆された細胞内機能の関わりについてさらに検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ミステリンと結合タンパク質の機能相関について一部のデータを論文発表し、また、ミステリンの細胞内機能について、当初の予定に沿って解析を進めることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
ミステリン細胞内機能解明のため、結合タンパク質・細胞内局在・刺激応答性に焦点をあてた検討を、培養細胞とゼブラフィッシュおよびin vitroの系を併用しながら進める。また疾患関連変異の影響について特に生化学・生物物理学的な検討を行う。
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[Journal Article] Alternative exon skipping biases substrate preference of the deubiquitylase USP15 for mysterin/RNF213, the moyamoya disease susceptibility factor.2017
Author(s)
Kotani Y, Morito D, Sakata K, Ainuki S, Sugihara M, Hatta T, Iemura S, Takashima S, Natsume T, Nagata K
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 7
Pages: 44293
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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