2016 Fiscal Year Research-status Report
ビタミンＤ由来光反応異性体の新規構造展開：骨作用増強と生体内半減期増長分子の開発
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15K07869
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
橘高 敦史 帝京大学, 薬学部, 教授 (00214833)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高野 真史 帝京大学, 薬学部, 講師 (50386611)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ビタミンD / ビタミンD受容体 / 光反応 / スプラステロール / タキステロール / 骨形成 / 脂質代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
皮膚での光反応によるビタミンD3生合成において、酵素が全く関与しない純粋な光反応であることから、数種類の副生成物を体内にもたらす。すなわち、プレビタミンDへの光反応ではタキステロールとルミステロールが、ビタミンDへの過剰な光反応ではスプラステロールⅠとⅡが皮膚で生成する。これらの副生成物はヒト体内に存在するものの、ビタミンD受容体を介する生理作用は弱く、現在のところ積極的な生理的存在意義は不明である。
本研究課題では、詳細な生理活性が不明な光反応によるこれらビタミンD異性体を効率よく化学合成し、さらなる誘導化を施し、強い骨形成作用を有する誘導体を取得する。また一方では受容体を介さない、すなわちホルモン量ではヒトの恒常性維持に関与しないが、ある程度の血中濃度でヒトの健康維持に関与し、免疫系や脂質代謝に働きかけている可能性があり、動物実験にまで堪えうる量を化学合成により確保する。これまでに、タキステロールの新規安定誘導体4種を合成し、ビタミンD2とD3由来のスプラステロール6種を合成した
また、ビタミンD3を不活性化する代謝酵素CYP24A1による代謝産物として、カルシトロン酸と側鎖ラクトン体がヒトの場合4：1で生成することが知られているが、後者の生理作用についてはこれまで単なる不活性代謝産物として理解されている。ホルモン量では不活性でも、ある程度の血中濃度でヒトの健康維持に関与している可能性があり、代謝産物の量的化学合成により正しい理解へと進めるために、ビタミンD3側鎖ラクトン代謝産物の化学合成を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
１．タキステロールの新規安定誘導体4種の合成に成功した。
２．ビタミンD2とD3由来のスプラステロール6種の合成に成功した。共同研究により、その中にはこれまでに知られていない生理活性を示す化合物が見出された。
３．既存のビタミンD3側鎖ラクトン代謝産物の合成法を改良することにより、活性探索研究に十分量の化合物を確保することができた。
４．我々が見出した骨形成作用の極めて強い2α-テトラゾールエチル基を有する活性型ビタミンD3のCYP24A1代謝産物の推定構造を化学合成により明らかにし、合成法と構造証明について外国誌に論文発表した。この代謝産物にはビタミンD受容体結合親和性が保持されており、親化合物のみならず、代謝産物にも骨形成作用があるものと考えられる。この代謝産物の生体内半減期は長く、親化合物の骨形成作用が強い一因と考えられる。なお、この親化合物には高カルシウム血症をともなう副作用が極めて低いことも、骨粗鬆モデルラットにおいてin vivoで証明し、すでに論文発表をしている。
５．7,8-cis-19-ノルビタミンD3を化学合成し、オステオカルシン転写活性評価とビタミンD受容体との複合体X線共結晶構造解析を終えたので、今年度はさらに7,8-cis-19-ノルビタミンD3の2位置換体を合成し、ビタミンD受容体を介する生物活性の強弱を比較し、やや活性が劣るものの本成果を論文発表することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．タキステロールの新規安定誘導体4種の合成に成功したので、今後共同研究により生物活性を探索研究する。
２．ビタミンD2とD3由来のスプラステロール6種の合成に成功し、共同研究によりその中にはこれまでに知られていない生理活性を示す化合物が見出されたので、その作用発現メカニズムを含めて解明する。
３．既存のビタミンD3側鎖ラクトン代謝産物の合成法を改良することにより、活性探索研究に十分量の化合物を確保することができたので、共同研究によりこれと相互作用しうるタンパク質を探索同定する。
４．2α-テトラゾールエチル基を有する活性型ビタミンD3のCYP24A1代謝産物を大量合成し、共同研究により骨粗鬆モデルラットでのin vivo生物活性を調べる。
５．CYP24A1阻害剤を設計・取得し、合成したリガンド分子や活性型ビタミンD3の生体内半減期を増長する分子を開発する。
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| Causes of Carryover |
平成28年度3月末から4月にかけて、自らプログラム委員を務める国際会議（20th Workshop on Vitamin D, 米国・オーランド市）に参加・発表し、その後NIHの片桐康博博士と研究に関する意見交換をした関係で、海外出張旅費の支出分がまだ確定・反映されていないため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
上記平成28年度末の海外出張旅費使用で支出し、残額があれば平成29年度の消耗品費として使用する計画である。
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Research Products
(52 results)
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[Journal Article] MART-10 represses cholangiocarcinoma cell growth and high vitamin D receptor expression indicates better prognosis for cholangiocarcinoma2017
Author(s)
Kun-Chun Chiang, Ta-Sen Yeh, Cheng-Cheng Huang, Yu-Chan Chang, Horng-Heng Juang, Chi-Tung Cheng, Jong-Hwei S. Pang, Jun-Te Hsu, Masashi Takano, Tai C. Chen, Atsushi Kittaka, Michael Hsiao, and Chun-Nan Yeh
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 7
Pages: No.43773
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The vitamin D analog, MART-10, attenuates triple negative breast cancer cells metastatic potential2016
Author(s)
Kun-Chun Chiang, Ta-Sen Yeh, Shin-Cheh Chen, Jong-Hwei S. Pang, Chun-Nan Yeh, Jun-Te Hsu, Li-Wei Chen, Sheng-Fong Kuo, Masashi Takano, Atsushi Kittaka, Tai C. Chen, Chi-Chin Sun, and Horng-Heng Juang
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Journal Title
Int. J. Mol. Sci.
Volume: 17
Pages: 606-619
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] MART-10, a newly synthesized vitamin D analog, represses metastatic potential of head and neck squamous carcinoma cells2016
Author(s)
Shih-Wei Yang, Chi-Ying Tsai, Yi-Chun Pan, Chun-Nan Yeh, Jong-Hwei S. Pang, Masashi Takano, Atsushi Kittaka, Horng-Heng Juang, Tai C. Chen, and Kun-Chun Chiang
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Journal Title
Drug Design, Development and Therapy
Volume: 10
Pages: 1995-2002
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] 1α,25(OH)2D3 Analog, MART-10, Inhibits Neuroendocrine Tumor Cell Growth Through Induction of G0/G1 Cell-cycle Arrest and Apoptosis2016
Author(s)
Kun Chun Chiang, Chun-Nan Yeh, Jong-Hwei S. Pang, Jun-Te Hsu, Ta-Sen Yeh, Li-Wei Chen, Sheng-Fong Kuo, Po-Jen Hsieh, Yi-Chun Pan, Masashi Takano, Tai C. Chen, Tsui-Hsia Feng, Atsushi Kittaka, and Horng-Heng Juang
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Journal Title
Anticancer Res.
Volume: 36
Pages: 3307-3313
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] 25(OH)D is effective to repress human cholangiocarcinoma cell growth through the conversion of 25(OH)D to 1α,25(OH)2D32016
Author(s)
Kun-Chun Chiang, Chun-Nan Yeh, Cheng-cheng Huang, Ta-Sen Yeh, Jong-Hwei S. Pang, Jun-Te Hsu, Li-Wei Chen, Sheng-Fong Kuo, Atsushi Kittaka, Tai C. Chen, and Horng-Heng Juang
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Journal Title
Int. J. Mol. Sci.
Volume: 17
Pages: No.1326
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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