2017 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of cell proliferation through tyrosine phosphorylation signaling in the nucleus
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15K07922
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
山口 直人 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (00166620)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 憲孝 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (80399469)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | チロシンリン酸化 / 核内シグナル / 転写調節因子 / Abl / Src / ALK / SKIP / AKAP8 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
チロシンリン酸化の異常はがん・自己免疫疾患・糖尿病・動脈硬化などの疾患の原因となるので、チロシンリン酸化シグナルを解析することは、効果的な創薬標的分子を見い出す上で重要である。これ迄に、Srcを含む多くのチロシンキナーゼは細胞質のみならず、核内にも存在することを見出し、基質分子を探索し核内チロシンリン酸化の機能を解析してきた。
本最終年度は、チロシンキナーゼALKとc-Ablの核内機能の解析を行った。ALKは受容体型チロシンキナーゼだが、ある種のがんでは選択的スプライシングにより細胞質内キナーゼ領域のみが産生されて細胞質のみならず核内にも存在することが知られている。そこで、核内基質を調べたところ、クロマチン/核マトリクス結合蛋白質 A-kinase anchor protein 8 (AKAP8)がチロシンリン酸化されることが判明した。核局在ALKによってAKAP8がチロシンリン酸化されると、AKAP8はクロマチン/核マトリクスから遊離し、ヘテロクロマチン化を促進することが分かった。その結果、がん抑制遺伝子Ras association domain-containing protein 1Aの発現を抑制してがん化に関わることが明らかになった。更に、核内c-Ablの基質として転写コレギュレーター分子SKI-interacting protein (SKIP)を見出した。SKIPは個体発生や組織再構築、創傷治癒、炎症・免疫、癌の浸潤・転移などに重要な役割を担うTransforming growth factor-beta (TGF-beta) のシグナル伝達に関わることが知られている。すなわち、SKIPはSmad3と直接結合し、転写因子Smad3の転写活性を上昇させてTGF-betaシグナルを活性化させる。核内c-AblによってSKIPの292番目のチロシンがリン酸化されると、SKIPとSmad3との結合が強化され、TGF-betaによる遺伝子発現の増強が起こることが明らかになった。
以上、本研究により、核内タンパク質のチロシンリン酸化は様々な転写制御制御を介して細胞増殖に関わることが見い出された。
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