2017 Fiscal Year Annual Research Report
Synthesis and evaluation of 2',4'-bridged nucleic acid with a phenoxazine base
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15K08024
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中川 治 大阪大学, 薬学研究科, 招へい教員 (90380691)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 核酸化学 / 核酸医薬 / 人工核酸 / 糖部架橋型核酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
核酸医薬の劇的な活性向上を目指し、相補鎖核酸に対する圧倒的な結合親和性付与を期待した人工核酸として、糖部架橋型核酸2',4'-BNA/LNAに三環性シトシン誘導体 (フェノキサジン塩基) を導入したBNAP (2',4'-Bridged Nucleic Acid with Phenoxazine) シリーズを開発してきた。前年度までにBNAP及び9位にアミノエトキシ (AEO) 基を導入したBNAP-AEOの合成を達成し、基礎的な物性評価を実施した。今年度はBNAP-AEOを組込んだオリゴ核酸の相補鎖核酸に対する二重鎖形成能を詳細に評価したところ、相当する天然のシチジン体よりも約1万倍、2',4'-BNA/LNA-mCよりも約150倍高い圧倒的な親和性を有することを見出した。更にBNAP-AEOの核酸医薬への実用化を目指すべく、合成法を最適化し大量合成を実施した。現在、細胞を用いた遺伝子発現抑制評価に向けて、BNAP-AEOを組込んだホスホロチオエート型オリゴ核酸の合成準備を進めている。
一方で新たな着想により、フェノキサジンの9位に窒素原子を導入した9-アザフェノキサジン人工塩基核酸 (9-TAP) も開発している。9-TAPを組込んだオリゴ核酸は、シトシン誘導体であるにも関わらず、チミン誘導体としての特性も有することを見出した。今年度は9-TAPを組込んだオリゴ核酸を、各種金属イオン存在下で、その二重鎖形成能の評価を実施したところ、9-TAPは様々な金属イオンと特異的な金属錯体型塩基対を形成することを見出した。特に9-TAP同士での金属錯体型塩基対は、天然型核酸で形成される金属錯体型塩基対よりも圧倒的に安定な親和性を有することが分かった。9-TAPはDNAナノテクノロジー等に動的変化を誘起させる新たな革新的分子としての応用が期待される。
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