2017 Fiscal Year Annual Research Report
Drug discovery research for clinical application of PCA-1 inhibitors
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15K08036
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| Research Institution | Hyogo University of Health Sciences |
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Principal Investigator |
所 美雪 (馬渕美雪) 兵庫医療大学, 薬学部, 研究員 (60714897)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
辻川 和丈 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (10207376)
田中 明人 兵庫医療大学, 薬学部, 教授 (30454789)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ＰＣＡ－１ / ＡＬＫＢＨ３ / 抗がん剤 / 前立腺がん / Docetaxel / 併用効果 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでにPCA-1阻害薬であるHUHS015とin vitroにてシナジー効果を示す医薬品として、前立腺がん由来DU145細胞の増殖抑制作用ではDocetaxel及びCisplatinを、中皮腫由来細胞ではシスプラチン、イリノテカン、ドキソルビシン、ビノレルビン、ゲムシタビンを見出した。さらにin vivoでの併用効果を検討するため、これらの細胞をnude miceの横腹皮下に移植してxenograft modelの作成を試みたところ、MESO-4では生着が認められなかったが、DU145細胞では作成できた。DU145 xenograftモデルを用いてHUHS015について薬効評価したところ32mg/kg、1日1回皮下投与により抗腫瘍効果を示すことを確認した。またホルモン非依存性前立腺癌の第一選択薬であるDocetaxel単独による1, 2.5, 5及び10mg/kgを週1回皮下投与により薬効評価したところ、臨床用量と同程度とみなされる、2.5mg/kg投与では副作用である浮腫がみられ、腫瘍内への水分貯留のため腫瘍体積低下作用はみられない、薬の作用が現れ始める最低限の用量であることを示した。これらの用量にHUHS015の32mg/kgによる併用効果を検討したところ、Docetaxelの1、2.5mg/kgとの併用においてDocetaxel単独投与に比較して腫瘍体積低下作用が認められ、2.5 mg/kg投与群ではその単独投与に比較して有意差が認められた。さらにHUHS015よりもPCA-1阻害作用及びin vitro細胞増殖抑制作用の強力な化合物をDU145 xenograftモデルにて評価したところ、経口投与によってもDocetaxelとの併用効果が認められた。これらの結果より、PCA-1阻害薬が前立腺がんへのDocetaxelとの併用薬として有効である可能性が示された。
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