2016 Fiscal Year Research-status Report
標的細胞内の薬動力学変化に起因する薬剤抵抗性に個人差をもたらす因子の解明
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15K08066
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
山本 康次郎 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70174787)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
荒木 拓也 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00568248)
坡下 真大 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 講師 (20613384)
永野 大輔 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (90738387)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 血中薬物濃度 / 細胞中薬物濃度 / PK-PD解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗HIV薬であるダルナビルおよびリトナビルを対象としてLC-MS/MSによる超微量定量法を確立したのに加え、ラルテグラビル、ドルテグラビル、エファビレンツ、アタザナビル、テノホビルの定量法を確立し、血液中および単核球中薬物濃度測定を可能とした。これらの薬物について、透析患者をはじめとする特殊な母集団、あるいは粉砕や懸濁を含む特殊な投与法を行った患者から得た臨床検体を用い、薬物の血中濃度あるいは単核球中濃度と治療効果との関係を検討している。なお、in vitro試験においてはリトナビルが他の薬物の細胞内取り込みに大きく影響することが示されており、一方で臨床では原則として併用療法がおこなわれているのでリトナビル存在下での細胞内移行性のみが観察可能であることから、これを予測するためのPK-PDモデルの構築を目指している。
MRI造影剤であるガドキセト酸の構造異性体間の細胞輸送機構については、in vitro試験により基質認識性に差があることが明らかとなっており、薬物輸送担体の遺伝子型や発現量、薬物間相互作用により撮像効率が影響を受ける可能性を検討している。
また、今年度は新たに抗がん薬であるスニチニブの定量法の確立を行い、in vitroにおける培地中および培養細胞中薬物濃度と効果との関係の検討を開始した。検討にあたり、スニチニブの光安定性を確認したところ、未知の分解物が見いだされ、その構造決定を行った。現在、スニチニブおよびその分解物の細胞内移行性と細胞毒性との関係を比較を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
薬効の指標として細胞内薬物濃度が重要と考えられる薬物として、細胞内ウイルスに作用する抗HIV薬、正常細胞と腫瘍細胞への取り込み特性の違いにより画像診断の精度を上げることを意図した造影剤に加え、細胞内情報伝達系に作用する抗がん薬を追加した。これらの薬物の細胞内濃度を測定する超微量測定系を確立済みであり、今後のin vivoおよびin vitroにおける薬効評価により目的を達することができると考えられ、研究は順調に推移しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
抗HIV薬であるダルナビルとリトナビルの細胞内／血中濃度比は、通常の薬物輸送担体制御では説明できていないが、一定の治療効果が得られている患者検体では血中濃度に大きなばらつきがあるにも関わらず細胞内薬物濃度がほぼ一定の範囲に保たれている傾向が見られるので、今後、薬効の指標としての細胞内薬物濃度測定の有用性を確認する。MRI造影剤の細胞内への取り込み特性を利用した画像診断技術については、薬物の構造異性体と輸送担体の基質認識性との関連んを明らかにする。新たに開始した抗がん薬スニチニブについては、未知の分解物の細胞内移行性と細胞毒性との関連を明らかにし、血中のみ、親薬物のみの濃度測定では説明できない現象の解明を試みる。
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