2017 Fiscal Year Annual Research Report
Drug resistance caused by intracellular pharmacokinetics
| Project/Area Number |
15K08066
|
|---|
| Research Institution | Gunma University |
|---|
Principal Investigator |
山本 康次郎 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70174787)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
荒木 拓也 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (00568248)
坡下 真大 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 講師 (20613384)
永野 大輔 群馬大学, 大学院医学系研究科, 助教 (90738387)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | 細胞内薬物動態 / 薬力学 / 薬剤抵抗性 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
医薬品には治療効果や副作用発現の個人差が大きいものがあり、その場合は患者毎に投与設計を行う必要がある。年齢や体格、腎機能や肝機能などの生理機能に基づいて用量設定が行われる他、最近では生体内で生体異物処理に関わる機能蛋白の活性も薬効規定因子であることが明らかにされ、その遺伝子型なども利用されている。さらに、治療開始後の血中薬物濃度に基づいた用量設定が行われており、個人差の大きな薬物では不可欠のものとして保険適用になっている。
血中薬物濃度測定による用量設定は、薬物の作用点近傍の薬物濃度と血中薬物濃度が平衡に達していることが前提であり、細胞表面受容体を介して薬効を発現する多くの薬物でこの仮定が成立していると考えられている。一方、細胞内で薬効を発現する薬物で、かつ細胞膜透過性に何らかの制限がある薬物ではこの前提が成立していない可能性があり、その場合は作用部位近傍濃度として細胞内濃度のモニタリングが有効である可能性が考えられる。
抗HIV薬であるダルナビルは免疫担当細胞内で薬効を発現し、膜表面に発現したP糖蛋白質により能動的に排泄されている。MRI造影剤であるガドキセト酸は肝細胞内に集積するが、その細胞内取込も能動的輸送体の関与が知られている。本研究ではこれらの薬剤の細胞内動態と薬効の関係を明らかにする目的で、細胞内薬物濃度測定のための超微量定量法を開発し、薬物の細胞内動態を解析した。
ダルナビルの細胞内濃度はP糖蛋白質により制御されているが、臨床では併用されているリトナビルによりP蛋白質が阻害されており、細胞内からの排泄が遅延して血漿中濃度の変動を必ずしも反映していないことが明らかになった。ガドキセト酸は複数の幾何異性体の混合物であり、細胞内からの排泄に関与する能動輸送担体が異性体間で異なることが明らかとなり、能動輸送担体の機能により造影効率に差が現れることが示唆された。
|
Research Products
(2 results)
