Autophagy regulation mechanism via reactive persulfide species and its role in antimicrobial host defense

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K08456
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 藤井 重元 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (00325333)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 細菌 / 感染防御 / オートファジー / 活性イオウ分子種 / 硫化水素

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、システインパースルフィドをはじめとした活性イオウ分子種のユニークな化学反応性に基づくオートファジー制御の分子メカニズムを解明し、その細胞内殺菌と感染防御における役割を明らかにすることを目的としている。昨年度までのネズミチフス菌（Salmonella Typhimurium LT2）感染細胞内におけるオートファジー誘導の解析と8-ニトロ-cGMPと活性イオウ分子種によるオートファジー制御機構の解析を踏まえて、本年度は硫化水素産生能を欠損したネズミチフス菌を感染させた細胞（マクロファージ）のオートファジー誘導の解析を行った。ネズミチフス菌の主要な硫化水素産生酵素であるチオ硫酸還元酵素（Phs）および亜硫酸還元酵素（Asr）を欠損させた菌株の菌体では、野生型ネズミチフス菌に比べ、硫化水素産生の低下だけでなく、システインパースルフィドなどの活性イオウ種の生成レベルが著明に低下していることが確認された。硫化水素産生酵素欠損菌株を感染させたマクロファージでは、野生型菌株を感染させた場合に比べ、オートファジー誘導が亢進し、宿主細胞内の生菌数は有意な低下が観察された。また、感染細胞内のS-グアニル化を受けた菌体の割合は、野生型菌株を感染させた場合に比べ、硫化水素産生酵素欠損菌株を感染させた場合では有意に増加した。これらのことから、ネズミチフス菌が産生する硫化水素は、活性イオウ分子種による8-ニトロ-cGMPの分解を介して菌体のS-グアニル化を抑制し、宿主のオートファジーによる感染防御の回避に働いていることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] 8-Nitro-cGMP is a promoter of osteoclast differentiation induced by RANKL (2018)
  • Author(s): Kaneko K, Miyamoto Y, Tsukuura R, Sasa K, Akaike T, Fujii S, Yoshimura K, Nagayama K, Hoshino M, Inoue S, Maki K, Baba K, Chikazu D, Kamijo R.
  • Journal Title: Nitric Oxide Volume: 72 Pages: 46～51
  • DOI: 10.1016/j.niox.2017.11.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Important role of endothelial caveolin-1 in the protective role of endothelium-dependent hyperpolarization against nitric oxide-mediated nitrative stress in microcirculation in mice (2018)
  • Author(s): Saito H, Godo S, Sato S, Ito A, Ikumi Y, Tanaka S, Ida T, Fujii S, Akaike T, Shimokawa H.
  • Journal Title: J Cardiovasc Pharmacol Volume: 71 Pages: 113～126
  • DOI: 10.1097/FJC.0000000000000552
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Persulfide synthases function coupled with translation and mediate sulfur respiration (2018)
  • Author(s): Fujii S, Sawa T, Motohashi H, Akaike T.
  • Journal Title: Br J Pharmacol Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 8-Nitro-cGMP promotes bone growth through expansion of growth plate cartilage (2017)
  • Author(s): Hoshino M, Kaneko K, Miyamoto Y, Yoshimura K, Suzuki D, Akaike T, Sawa T, Ida T, Fujii S, Ihara H, Tanaka J, Tsukuura R, Chikazu D, Mishima K, Baba K, Kamijo R.
  • Journal Title: Free Radic Biol Med Volume: 110 Pages: 63～71
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.05.022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exposure to electrophiles impairs reactive persulfide-dependent redox signaling in neuronal cells (2017)
  • Author(s): Ihara H, Kasamatsu S, Kitamura A, Nishimura A, Tsutsuki H, Ida T, Ishizaki K, Toyama T, Yoshida E, Abdul Hamid H, Jung M, Matsunaga T, Fujii S, Sawa T, Nishida M, Kumagai Y, Akaike T.
  • Journal Title: Chem Res Toxicol Volume: 30 Pages: 1673～1684
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.7b00120
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Production of reactive persulfide species in chronic obstructive pulmonary disease (2017)
  • Author(s): Numakura T, Sugiura H, Akaike T, Ida T, Fujii S, Koarai A, Yamada M, Onodera K, Hashimoto Y, Tanaka R, Sato K, Shishikura Y, Hirano T, Yanagisawa S, Fujino N, Okazaki T, Tamada T, Hoshikawa Y, Okada Y, Ichinose M.
  • Journal Title: Thorax Volume: 72 Pages: 1074～1083
  • DOI: 10.1136/thoraxjnl-2016-209359
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics (2017)
  • Author(s): Akaike T, Ida T, Wei F-Y, Nishida M, Kumagai Y, Alam MM, Ihara H, Sawa T, Matsunaga T, Kasamatsu S, Nishimura A, Morita M, Tomizawa K, Nishimura A, Watanabe S, Inaba K, Shima H, Tanuma N, Jung M, Fujii S, Watanabe Y, Ohmuraya M, Nagy P, Feelisch M, Fukuto JM, Motohashi H.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 8 Pages: 1177
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01311-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ニトロ化環状ヌクレオチドと活性イオウ分子によるレドックスシグナル制御と生理機能 (2017)
  • Author(s): 藤井重元、赤池孝章.
  • Journal Title: 化学療法の領域 Volume: 33 Pages: 2194～2195
• [Presentation] アルコールデヒドロゲナーゼ5によるホルムアルデヒド代謝機構とタンパク質ポリスルフィド化による制御 (2018)
  • Author(s): 藤井重元、笠松慎吾、Md. Morshedul Alam、井田智章、守田匡伸、居原 秀、西村 明、松永哲郎、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • Organizer: 第17回分子予防環境医学研究会
• [Presentation] ホルムアルデヒド代謝酵素アルコールデヒドロゲナーゼ5のタンパク質ポリスルフィド化による活性制御機構 (2018)
  • Author(s): 藤井重元、赤池孝章.
  • Organizer: 異分野融合を見据えた次世代レドックス生理科学シンポジウム
• [Presentation] 細菌の活性イオウ産生によるオートファジー制御と宿主内増殖への影響 (2018)
  • Author(s): 藤井重元、松永哲郎、井田智章、西村 明、小野勝彦、澤 智裕、赤池孝章.
  • Organizer: 第91回日本細菌学会総会
• [Presentation] 8-ニトロ-cGMPによるオートファジー誘導を介した感染防御機構と硫化水素による制御 (2017)
  • Author(s): 藤井重元、カーン シャザダ、松永哲郎、井田智章、小野勝彦、澤 智裕、赤池孝章.
  • Organizer: 第17回日本NO学会学術集会
• [Presentation] 8-ニトロ-cGMPとS-グアニル化を介する細菌感染防御機構と硫化水素による制御 (2017)
  • Author(s): 藤井重元、松永哲郎、井田智章、小野勝彦、澤 智裕、赤池孝章.
  • Organizer: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [Presentation] 活性イオウ分子によるオートファジー制御：8-ニトロ-cGMPを介するメカニズム (2017)
  • Author(s): 藤井重元、松永哲郎、井田智章、小野勝彦、澤 智裕、赤池孝章.
  • Organizer: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [Presentation] Reactive persulfide-dependent redox signaling in neuronal cells and its impairment by exposure to electrophiles (2017)
  • Author(s): Shigemoto Fujii, Hideshi Ihara, Shingo Kasamatsu, Akira Nishimura, Tomoaki Ida, Motohiro Nishida, Yoshito Kumagai, Takaaki Akaike.
  • Organizer: 8th Joint Meeting of Society for Free Radical Research Australasia and Japan with International Symposium on Coenzyme Q10
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科 環境医学分野教室ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp