2016 Fiscal Year Research-status Report
痛みの感覚的・情動的側面に対するレゾルビン類脳内投与の効果と作用機序の解明
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15K08670
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
佐藤 公道 京都大学, 薬学研究科, 名誉教授 (80025709)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井手 聡一郎 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (30389118)
人羅 菜津子 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (40762191)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | レゾルビン / 抑うつ / 抗うつ / mTOR / 炎症 / ω-3系脂肪酸 / 多価不飽和脂肪酸 / LPS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、ω-3 系脂肪酸の代謝産物である抗炎症性物質レゾルビン類に着目し、痛みの感覚的・情動的側面に対するレゾルビン類脳内投与の効果を検討し、作用機序を明らかにすることを目的とする。具体的には、慢性疼痛に伴う抑うつ・不安症状の改善に有用である可能性を検証する。これまでに、レゾルビンD1（RvD1）およびレゾルビンD2（RvD2）の側脳室内投与が、リポポリサッカライド（LPS、0.8 mg/kg、i.p.）誘発うつ様行動に対して抗うつ作用を有すること、RvD1の抗うつ作用はPI3K-mTOR経路及びMEK/ERK-mTOR経路を介し、RvD2の抗うつ作用はMEK/ERK-mTOR経路を介することを明らかにしてきた。近年、脳内にも発現することが報告されているGi/o 共役型受容体であるGPR18がRvD2の受容体として同定された。そこで、RvD2のLPS誘発うつ様行動に対する抗うつ作用がGPR18を介する可能性を検討した。尾懸垂試験において、LPSにより惹起された無動時間の延長はRvD2によって抑制されたが、GPR18アンタゴニストであるO-1918の側脳室内同時投与により阻害されたことから、RvD2はO-1918を介して抗うつ作用を示すことが示唆された。また昨年度、レゾルビンの内側前頭前皮質内投与が抗うつ作用を有することを報告したが、引き続き抗うつ作用の発現に関わる脳領域を探索するため、海馬歯状回の関与を検討した。RvD2を海馬歯状回内に局所投与し、その2時間後に尾懸垂試験を行ったところ、LPSによる無動時間延長が有意に抑制された。このことから、RvD2は海馬歯状回を介して抗うつ作用を示すことが示唆された。さらに、慢性痛モデルにおける抑うつ・不安へのレゾルビンの効果を検討するための準備段階として、慢性痛がうつ様行動を誘発することを尾懸垂試験において確認した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに、LPS誘発抑うつモデルマウスを用いて、レゾルビンの抗うつ作用の分子メカニズムを明らかにし、さらに、海馬歯状回へのレゾルビン局所投与が抗うつ効果を有することを示すデータも得ている。慢性痛モデルにおける抑うつ行動へのレゾルビンの効果を検討するための準備も着実に進んでおり、研究の進捗状況はおおむね順調と評価できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後の研究では、慢性痛モデル動物を用いて、RvD1、RvD2が慢性痛による抑うつ様行動にも有効であるかを検討するとともに、その作用にLPS誘発うつ病モデルマウスの場合と同様、PI3K-mTOR経路及びMEK/ERK-mTOR経路が関与している可能性を検証する。
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| Causes of Carryover |
業績欄に記載した原著論文に加え、現在投稿中の論文が1報あり、それらの論文掲載費用等として確保していたものの、論文の受理が年度を跨いでしまったため、次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
既に受理された論文の掲載費用等、ならびに投稿中の論文における追加実験費用として使用する。
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Research Products
(2 results)
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[Journal Article] Resolvin D1 and D2 reverse lipopolysaccharide-induced depression-like behaviors through the mTORC1 signaling pathway.2017
Author(s)
Deyama, S., Ishikawa, Y., Yoshikawa, K., Shimoda, K., Ide, S., Satoh, M., Minami, M.
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Journal Title
Int. J. Neuropsychopharmacol.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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