組織所見、音叉検査、遺伝子多型からみた抗がん剤による末梢神経障害の発現予測の検討

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K08675
• Research Institution: Oita University
• Principal Investigator: 白尾 國昭 大分大学, 医学部, 教授 (10467996)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐藤 雄己 大分大学, 医学部, 副薬剤部長 (00570087) ; 久松 靖史 大分大学, 医学部, 助教 (00609670) ; 緒方 正男 大分大学, 医学部, 講師 (10332892) ; 平島 詳典 大分大学, 医学部, 助教 (60418837) [Withdrawn] ; 幸野 和洋 大分大学, 医学部, 助教 (80420644) [Withdrawn] ; 大津 智 大分大学, 医学部, 助教 (80437920)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 抗がん剤 / 抹消神経障害 / 軸索密度 / 遺伝子多型

Outline of Annual Research Achievements

抗がん剤の中には高い効果を示すにもかかわらず、高度の末梢神経障害（しびれ）のために途中で中止せざる得ないものがある。これらの末梢神経障害の発現機序、予測因子を明らかにし、新しい予防方法や抗がん剤の適切な投与方法を開発することは副作用対策のみならず、抗がん剤による治療成績向上の点からも重要なことであり、本研究の最終目標である。本研究の目的は、①オキサリプラチンおよびパクリセルによる末梢神経障害と皮膚の組織学的変性像、音叉検査値、各種サイトカイン、遺伝子多型との関連を網羅的に検討し、②末梢神経障害の発現予測因子を見出すことである。
2015年に大分大学医学部腫瘍・血液内科において、40例のがん患者（大腸癌）に対して、オキサリプラチンおよびパクリタキセルを用い、神経毒性の発現頻度、その程度、発現にいたる薬剤暴露量などについて検討を行った。これらの情報を参考に現在、前向き試験「L-OHPおよびパクリタキセルを投与するがん患者における末梢神経障害の評価と発現予測の検討」の計画書を作成中である。本研究を実施するには、臨床研究を熟知する臨床医および各種実験に精通する研究者（サイトカインの測定、遺伝子解析など）など、多方面の知識、技術を持った複数の研究者が協働できる組織が必要である。本試験の計画書はほぼ完了しており、試験の実施場所、遺伝子多型の解析の責任者など、研究体制は整っている。本研究の目標登録数は計30例で、登録期間は1.5年とする。以上、本計画書は当院IRBに提出予定であり、承認された後、症例登録を開始する。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2015年には、抗がん剤と神経毒性の頻度、程度の検討を行った。対象症例は大腸癌40例となり治療の中止となる忍容できないGrade 2以上の発現頻度は、L-OHPでは2.1%（19/40）であった。これらの検討結果を参考に、現在、前向き試験「L-OHPおよびパクリタキセルを投与するがん患者における末梢神経障害の評価と発現予測の検討」の計画書を作成中である。計画書の概要は以下の通りである。【NCI-CTCによる評価法、音叉検査法、皮膚生検方法、血液採取法】1) NCI-CTCによる末梢神経障害の評価法：治療開始前および開始後2週毎に末梢神経障害の評価を行う。2）音叉検査法：治療開始前および開始後2週毎に音叉検査を行う。3) 皮膚生検方法：治療開始前、治療開始１週間後、grade2以上の末梢神経障害発現時に下腿外果上方約10cmの上背部より4mmパンチ生検を一回行う。a. 組織標本の評価：皮膚1mmあたりの表皮下神経叢の免疫染色陽性顆粒数にて軸索密度を測定する。b. 各種サイトカイン測定：皮膚組織検体を用いて、proinflammatory cytokine（IL-2, IL-10, TGF-β1, IL-6, IL-8, TNF-α, IL-1β）の遺伝子発現を調べる。4) 血液採取：治療開始前、治療開始１週間後、grade2以上の末梢神経障害発現時に採血を行う。a. 各種サイトカイン測定：proinflammatory cytokine（IL-2, IL-10, TGF-β1, IL-6, IL-8, TNF-α, IL-1β）の発現を調べる。b. 遺伝子多型：治療前のGSTP1およびERCC1遺伝子変異の有無を調べる。

Strategy for Future Research Activity

2016年より計画書に基づき症例の登録を開始する。2017年には、試験結果の解析を行う。　本研究を実施するには、臨床研究を熟知する研究者（患者登録、治療、末梢神経障害の把握、各種検体採取など）および各種実験に精通する研究者（サイトカインの測定、遺伝子解析など）など、多方面の知識、技術を持った複数の研究者が協働できる組織が必要である。本試験の計画書作成は研究代表者がすでにほぼ完了している。試験の実施は大分大学附属病院腫瘍・血液内科および薬剤部とする。患者登録、治療、皮膚生検、音叉検査、採血、遺伝子解析、結果のまとめ・解析、公表は代表者と研究分担者が行う。遺伝子多型の解析は主に薬剤部の研究分担者が行う。研究分担者は全て代表者と同じ施設に所属するものであり、協力体制は整っている。さらに、免疫染色、遺伝子解析に関しては当大学分子病理学講座の協力を得ることになっている。また、本試験実施のために臨床研究コーディネーター1名が加わり、患者登録、データ収集・整理などの業務を行う。患者登録はこれまでの腫瘍・血液内科の診療実績より実現可能である。なお、平成27年度末までに登録集積が不良であった場合、講座関連病院との多施設共同研究へ移行する予定である。

Causes of Carryover

初年度という事もあり研究成果が学会発表の水準にまでは達しなかった部分があり、学会などへの出張を見送ったため旅費が発生しなかったことがあげられる。また2015年には、抗がん剤と神経毒性の頻度、程度の検討を行った。上記については医師主導にて行ったため臨床コーディネーターの人件費としての支出を翌年度の使用に移行とした。

Expenditure Plan for Carryover Budget

2016年からは症例の登録を開始、試験全体の進捗の管理が重要となる為そこで発生する患者登録業務、検査スケジュール管理、各種検査結果データーの収集および管理を行う臨床研究コーディネーターを1名加え人件費の支出が増える見込みである。

Research Products

• [Journal Article] Randomized phase II study of second-line chemotherapy with the best available 5-fluorouracil regimen versus weekly administration of paclitaxel in far advanced gastric cancer with severe peritoneal metastases refractory to 5-fluorouracil-containing regimens (JCOG0407). (2015)
  • Author(s): Nishina T, Boku N, Gotoh M, Shimada Y, Hamamoto Y, Yasui H, Yamaguchi K, Kawai H, Nakayama N, Amagai K, Mizusawa J, Nakamura K, Shirao K, Ohtsu A; Gastrointestinal Oncology Study Group of the Japan Clinical Oncology Group
  • Journal Title: Gastric Cancer. Volume: なし Pages: 1-9
  • DOI: 10.1007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A randomized phase II study of combination therapy with S-1, oral leucovorin, and oxaliplatin (SOL) and mFOLFOX6 in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. (2015)
  • Author(s): Yamazaki K1, Kuwano H, Ojima H, Otsuji T, Kato T, Shimada K, Hyodo I, Nishina T, Shirao K, Esaki T, Ohishi T, Denda T, Takeuchi M, Boku N
  • Journal Title: Cancer Chemother Pharmacol. Volume: なし Pages: 569-577
  • DOI: 10.1007
  • Peer Reviewed