2015 Fiscal Year Research-status Report
PNPLA3遺伝子改変マウスを用いたERストレスを介するNASH発症・病因の解明
| Project/Area Number |
15K09009
|
|---|
| Research Institution | Kochi University |
|---|
Principal Investigator |
小笠原 光成 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (10605215)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野 正文 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 准教授 (70304681)
西原 利治 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (60145125)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | 肝臓学 / NASH |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
PNPLA3遺伝子多型がNASH（非アルコール性脂肪肝炎）発症に重要であることが報告されているものの、その発症メカニズムは明らかでない。このため、PNPLA3欠損マウスのおけるER stressを介したNASH発症への関与について解析を行った。ERストレス応答を介したＮＡＳＨの発症要因を明らかにする目的で、これまでに我々が作成したPNPLA3欠損マウス(KO mice)を用いてツニカマイシンの腹腔内投与によりERストレス応答および肝臓の組織学的検討を行った。ERストレス応答のうち、中心的な制御因子であるXBP-１遺伝子の発現（XBP-1uおよび XBP-1s）が、KO miceにおけるER stress負荷にて抑制されていることが明らかとなった。また、IRE1のリン酸化や２量体形成がKO miceにおいても変化がないにも関わらずXBP-1の発現が抑制されることが明らかとなった。XBP-1遺伝子はATF6と高血糖により発現が制御されているが、ATF6の発現上昇はWT, KO miceともに有意差を認めないことから、XBP-1遺伝子発現にPNPLA3遺伝子が関わっている可能性が示唆された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年から本年度にかけて多くの研究データーが出ており、その実験結果に関する学会および研究会での報告が行われている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
PNPLA3遺伝子の脂肪酸合成系への役割についての解析コントロールに比べKO miceでは、ER stress負荷により肝の脂肪化が明らかに抑制され、肝内TG含量も増加が見られず（未発表データ）、XBP-1下流のSCD-1発現の低下による脂肪酸合成系への影響が重要と考えられる。それと同時に、KO miceでは飽和脂肪酸/不飽和脂肪酸の比率はER stress負荷前から高値であり、PNPLA3遺伝子による脂肪酸組成変化に対する作用が考えられる。脂質合成因子の発現については、SREBP1c、ACC2、 FASN、CPT1α、DGAT1, 2などを検討したが、WTとKO miceで違いを認めなかった（未発表データ）。そこで、解糖系、TCAサイクルにおける因子の変化と、長鎖、中鎖、短鎖脂肪酸の各組成の変化を検討する目的でmetabolome解析(ＣＥMSおよびLC-MS：HMT社)を行う予定である。これにより、解糖系を含め脂肪酸合成、分解系における重要な因子の検討が可能であると期待される。
さらに、PNPLA3 変異遺伝子I148Mトランスジェニックマウスを用いたNASH発症の病態解明のために、PNPLA3 変異遺伝子トランスジェニックマウス(Tg mice)の作成をほぼ完了したため、KO miceおよびTg mice２種類の遺伝子改変マウスを用いて、ツニカマイシン投与によるER stress負荷にて肝脂肪化の状態や肝内脂肪酸組成の評価を行い、PNPLA3遺伝子および遺伝子多型（I148M）によるER stressを介したNASH発症へのメカニズム解明を行うことを今後の研究の推進方策とする。
|
| Causes of Carryover |
業務多忙のため、予定していた外国出張を実現することができず、また物品の購入も予定通りではなかったため。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究成果の発表のため国内・外への学会発表および出席を積極的に行い、また研究にかかる物品を購入、使用予定である。
|
Research Products
(23 results)
-
[Journal Article] PNPLA3 is involved in hepatic fatty acid and triglyceride metabolism through XBP1 and modulation of endoplasmic reticulum stress in mice.2016
Author(s)
Ochi T, Munekage K, Ono M, Higuchi T, Tsuda M, Hayashi Y, Okamoto N, Toda K, Sakamoto S, Oben JA, Saibara T
-
Journal Title
Hepatol Res
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
[Journal Article] Hepatocellular carcinoma in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease: multicenter survey.2016
Author(s)
Tokushige K, Hyogo H, Nakajima T, Ono M, Kawaguchi T, Honda K, Eguchi Y, Nozaki Y, Kawanaka M, Tanaka S, Imajo K, Sumida Y, Kamada Y, Fujii H, Suzuki Y, Kogiso T, Karino Y, Munekage K, Kuromatsu R, Oeda S, Yanase M, Mori K, Ogawa Y, Seko Y, Takehara T, Itoh Y, Nakajima A, Kanemasa K, Saibara T
-
Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Magnetic Resonance Imaging More Accurately Classifies Steatosis and Fibrosis in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Than Transient Elastography.2016
Author(s)
Imajo K, Kessoku T, Honda Y, Tomeno W, Ogawa Y, Mawatari H, Fujita K, Yoneda M, Taguri M, Hyogo H, Sumida Y, Ono M, Eguchi Y, Inoue T,Yamanaka T, Wada K, Saito S, Nakajima A
-
Journal Title
Gastroenterology
Volume: 150
Pages: 626-37
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
[Journal Article] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis.2015
Author(s)
Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M, Takei Y, Takehara T, Tokushige K, Nakajima A, Yoneda M, Saibara T,Shiota G, Sakaida I, Nakamuta M, Mizuta T, Tsubouchi H, Sugano K, Shimosegawa T
-
Journal Title
J Gastroenterol
Volume: 50
Pages: 364-77
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Evidence-based clinical practice guidelines for nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis.2015
Author(s)
Watanabe S, Hashimoto E, Ikejima K, Uto H, Ono M, Sumida Y, Seike M, Takei Y, Takehara T, Tokushige K, Nakajima A, Yoneda M, Saibara T,Shiota G, Sakaida I, Nakamuta M, Mizuta T, Tsubouchi H, Sugano K, Shimosegawa T
-
Journal Title
Hepatol Res
Volume: 45
Pages: 363-77
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
