C型肝炎ウイルス排除後の肝病態に関与する因子の探索

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09019
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 田守 昭博 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30291595)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村上 善基 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (00397556) ; 榎本 大 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (20423874) ; 大藤 さとこ 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (70433290) ; 久保 正二 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (80221224)
• Project Period (FY): 2015-10-21 – 2018-03-31
• Keywords: C型肝炎ウイルス / SVR / 肝発癌

Outline of Annual Research Achievements

C型慢性肝疾患に対するインターフェロン(IFN)治療著効(SVR)例を３年以上観察し肝生検(n = 23)を実施した。外科にて切除し得たSVR後の肝癌発症例(n = 11)の非癌部肝組織を取得した。両者についてIFN前の肝組織像と比較したところウイルス消失にて両群では肝細胞壊死を伴う炎症は改善していた。一方、発癌例においてSVR後の肝線維化の改善が遅延あるいは増悪を認めた。そこで肝線維化に関連する活性化星細胞をalpha SMAとCytoglobinの二重免疫染色にて同定したところ肝発癌の肝組織においてHCV消失後も活性化星細胞が存在していることを明らかにした(学会報告1)。活性化星細胞がSVR後の肝線維化に何らかの影響を有していることさらに発癌にも寄与している可能性が推測された。次に現在の標準抗HCV治療であるDirect acting antivirals(DAA)治療例145例を対象として抗ウイルス治療後の短期予後をまとめた。肝硬変例49例ではSVR後1年未満に肝発癌例を2例経験した。また肝癌根治例14例ではDAA治療後に6例(43%)の再発を確認した。そこで肝癌根治後にIFNベース治療を実施した64例の長期経過を解析した。IFNベース治療にてSVRとなった症例においても肝癌再発率は高くかつ再発を繰返す症例では、多中心性に再発病巣を認めた。すなわち肝癌を発症した症例の中には癌治療法やHCV排除に関係なく高い肝発癌ポテンシャルは持続する症例が存在することを明らかにした。この様な発癌危険群の同定を日本人HCV関連の発癌遺伝子多型のよって試みた(学会報告2)。一方、SVRとなった結果、肝予備能は改善し肝癌治療を繰り返し実施できることから生命予後は改善していた。
1.第105回日本消化器病学会近畿支部例会シンポジウム「慢性C型肝炎SVR症例における肝発癌例の臨床像および組織学的検討」
2. JDDW2016統合プログラムシンポジウム「C型肝細胞癌根治例に対する抗HCV治療効果と肝癌再発因子」

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究準備段階からサンプルを収集しており、概ね順調な進捗状況である。しかし、SVR後の肝発癌例について非発癌例との比較のため利用予定であったpropensity scoreは統計手法に習熟しておらず、解析が進んでいない。
現在、当施設にてDAA治療を700例に実施し、95%がSVRとなり研究対象者は増加している。IFNベース治療との長期予後を比較するためDAA症例の長期観察を開始している。肝癌根治後にDAAを実施した症例は56例であり、現在2年未満の短期観察から肝癌の再発に寄与する因子を解析している。既報に沿ってHCV関連遺伝子多型をIFNベース治療によるSVR肝癌及び肝癌再発のイベントと比較解析している。肝癌の再発様式を詳細に評価し、治療手技による再発要因を除外し肝多中心性の発癌を引き起こす患者背景を明らかにすることに取りくんでいる。その一環としてSVR症例への生活習慣アンケート二ついて回収された100例の解析を進めている。IFNベース治療例への取り組みをDAA治療例へも実施を始めており、短期観察による発癌イベントに関与する因子を網羅的に解析している。

Strategy for Future Research Activity

2017年にIFNベース治療によるSVR例を追跡した多施設共同研究の成果が公表された。この研究には我々も参加しており論文内で報告されたSVR肝癌関連遺伝子多型について解析追加する計画である。その対象はDAA治療例におけるSVR肝癌との関係、及び肝癌根治後にIFNベース治療あるいはDAA治療を実施した症例の再発との関係を評価していく計画である。
平行して血液中microRNA発現パターンについてもSVR肝癌やSVR後再発にてついての相関を検討していく。またSVR症例に対する生活習慣調査から飲酒・嗜好品・運動と体重変動を評価し、肝病態との関係も解析していく。
本年度末には遺伝子多型・microRNA発現パターン・生活習慣の３項目を組合せりことにより、SVR後の肝疾患予後予測を提示する計画である。

Causes of Carryover

本研究の対象となる臨床サンプルの収集と保存処理に研究費使用した。また研究メンバーの育児休暇（大学院生）もあり計画より支出が少なくなったものと考える。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度が最終年であり、上半期にこれまで収集したサンプルの遺伝子多型解析と付随する因子の解析を経過している。
さらに下半期には国際学会での研究成果を報告する計画である。
論文作成及びすでに投稿し査読中の論文に関する掲載費用を見積もっている。

Research Products

• [Journal Article] ITPA polymorphism correlates with the reductions in hemoglobin concentration and ribavirin dose during sofosbuvir and ribavirin therapy. (2017)
  • Author(s): Kozuka R, Hai H, Teranishi Y, Motoyama H, Kawamura E, Hagihara A, Uchida-Kobayashi S, Morikawa H, Enomoto M, Murakami Y, Kawada N, Tamori A.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1111/jgh.13743.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genome-Wide Association Study Identifies TLL1 Variant Associated With Development of Hepatocellular Carcinoma After Eradication of Hepatitis C Virus Infection. (2017)
  • Author(s): Matsuura K, Sawai H, Ikeo K, Ogawa S, Iio E, Isogawa M, Shimada N, Komori A, Toyoda H, Kumada T, Namisaki T, Yoshiji H, Sakamoto N, Nakagawa M, Asahina Y, Kurosaki M, Izumi N, Enomoto N, Kusakabe A, Kajiwara E, Itoh Y, Ide T, Tamori A, Sakaida I, Nishiguchi S, Takaguchi K, Tanaka E, Tokunaga K, Tanaka Y, et al.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: doi: 10.1053/j.gastro.2017.01.041.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Randomized trial of combined triple therapy comprising two types of peginterferon with simeprevir in patients with hepatitis C virus genotype 1b. (2016)
  • Author(s): Tamori A, Yoshida K, Kurai O, Kioka K, Hai H, Kozuka R, Motoyama H, Kawamura E, Hagihara A, Uchida-Kobayashi S, Morikawa H, Enomoto M, Murakami Y, Kawara N.
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 46 Pages: 1311-1320
  • DOI: doi: 10.1111/hepr.12689.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Efficacy and safety of sofobuvir based therapies for cirrhotic and/or elder patients with hepatitis C virus in Japanese real world (2016)
  • Author(s): A.Tamori, R.Kozuka, S.Uchida-Kobayashi, M.Enomoto,Y.Teranishi, H.Motoyam, E.Kawamura,A.Hagihara, Y.Murakami, H.Hai,H.Oka, N.Kawada
  • Organizer: 67th American Association for the study of liver diseases
  • Place of Presentation: ボストン（アメリカ合衆国）
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] C型肝細胞癌根治例に対する抗HCV治療効果と肝癌再発因子 (2016)
  • Author(s): 田守昭博、久保正二、河田則文
  • Organizer: 第20回日本肝臓学会大会統合プログラムシンポ
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2016-11-05 – 2016-11-05
• [Presentation] エクソソーム中miRNA発現解析によるSVR後の発がん予想マーカー開発の試み (2016)
  • Author(s): 村上善基、豊田秀徳、田守昭博
  • Organizer: 第20回日本肝臓学会大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2016-11-03 – 2016-11-03
• [Presentation] Combination therapy with daclatasvir and asunaprevir in cirrhotic and non-cirrhotic patients with hepatitis C virus genotype 1b in Japan (2016)
  • Author(s): A. Tamori, M. Enomoto, S. Kobayashi-Uchida, H. Hai, Y. Teranishi, H. Motoyama, R. Kozuka, E. Kawamura, A. Hagihara, Y. Murakami, N. Kawada
  • Organizer: 4th European Gastroenterology
  • Place of Presentation: ウイーン（オーストリア）
  • Year and Date: 2016-10-15 – 2016-10-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 慢性C型肝炎SVR症例における肝発癌例の臨床像および組織学的検討 (2016)
  • Author(s): 元山宏行、田守昭博、榎本 大、河田則文
  • Organizer: 第105回日本消化器病学会近畿支部例会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター（大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2016-09-17 – 2016-09-17
• [Presentation] C型慢性肝疾患に対するインターフェロン・フリー治療によるSVR達成例からの初発肝細胞癌例の経験 (2016)
  • Author(s): 打田佐和子、田守昭博、寺西優雅、元山宏行、小塚立蔵、川村悦史、萩原淳司、森川浩安、榎本 大、村上善基、河田則文
  • Organizer: 第52回日本肝癌研究会
  • Place of Presentation: 虎ノ門ヒルズフォーラム（東京都）
  • Year and Date: 2016-07-02 – 2016-07-02