2015 Fiscal Year Research-status Report
肺動脈性肺高血圧症に対する新規治療標的としてのTRPC6, MRTF-Aの意義
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15K09137
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
木下 秀之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30467477)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑原 宏一郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30402887)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 肺高血圧症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本申請研究では、難治性疾患における肺動脈性肺高血圧症の病態進展における、TRPC6とMRTF-Aの役割とそこに関わる分子機序解明を詳細に行い、治療的意義を新規に明らかにすることを目的とし、検討を行っている。肺高血圧動物モデルとして、従来より使用されているmonocrotaline誘発性肺高血圧モデルラットに加えて、monocrotalineの活性代謝産物であるmonocrotaline pyrroleをマウスに投与した肺高血圧モデルマウスにおいて、TRPC6阻害、MRTF-A阻害の効果を検討した。
MCTp投与肺高血圧モデルマウスやMCT投与肺高血圧モデルラットにおいて、右室収縮期圧の上昇と右室重量の増加を認め、さらに肺におけるTRPC6の発現亢進も認めた。TRPC阻害薬であるBTP2や、TRPC3を阻害し、生体内でTRPC6/3阻害効果を有するPyrazole3は右室収縮期圧の上昇、右室重量の増加を抑制した。今後さらにTRPC3,6,7阻害効果を有するPyrazole4を用い、同代の検討を行う予定である。
さらに、近年、体液性因子による刺激に伴う平滑筋細胞の病的シグナルの一つとしてRho small GTPase を介したシグナルの重要性が明らかとなり、Rhoの活性化が平滑筋の過収縮のみならず、平滑筋脱分化、血管平滑筋細胞増殖・遊走、血管線維化などを介して血管リモデリングに関与する可能性が指摘されている。MRTF-AがPAHにおける病的肺動脈リモデリングにおいても新規治療標的となる可能性を考え、上述のモノクロタリンピロールによる肺高血圧モデルマウスにおいてMRTF-Aの核内移行を阻害する化合物CCG-1423を投与し、肺におけるMRTF-Aの発現が抑制され、さらに右室重量の増加が軽減される結果を得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予想通り、TRPC6阻害、MRTF-A阻害による肺高血圧症改善を示唆する結果が出ていると判断される。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後MCT投与肺高血圧モデルラットやMCTp投与肺高血圧モデルマウスを用い、TRPC6阻害薬やMRTF-A阻害薬の効果の検討に加えて、さらに各種ノックアウトマウスに対するMCTp投与を行い検討を行う。
さらに、培養肺動脈平滑筋細胞を用い、TRPC6やMRTF-Aの下流で働くシグナル、下流の標的遺伝子の検討し、肺動脈性肺高血圧症の発症・進行に関わるTRPC6やMRTF-Aの分子メカニズムを解析する予定である。
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Research Products
(8 results)
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[Presentation] Survival prospects of Patients with Pulmonary Artery Hypertension Referred for Lung Transplantation2016
Author(s)
Shintaro Yamabgami, Hideyuki Kinoshita, Hideki Motoyama, Kyoko Hijiya, Akihiro Aoyama, Yoyofimi Chin, Akira Tshujimura, Hiromu Yanagisawa, Chinatsu Yamada, Takeru Makiyama, Yasuaki Nakagawa, Satoshi Shizuta, Koichiro Kuwahara, Koh Ono, Hiroshi Date, Takeshi Kimura
Organizer
第80回日本循環器学会学術集会
Place of Presentation
仙台
Year and Date
2016-03-19 – 2016-03-21
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[Presentation] Pulmonary Edema in Patients with Connective Tissue Disease-Associated Pulmonary Arterial Hypertension receiving Pulmonary Vasodilator Therapies2016
Author(s)
Hideyuki Kinoshita, Koichiro Kuwahara, Hiromu Yanagisawa, Hajime Yoshifuji, Chinatsu Yamada, Yoshihiro Kuwabara, Yasuaki Nakagawa, Takeru Makiyama, Satoshi Shizuta, Koh Ono, Takesyi Kimura
Organizer
第80回日本循環器学会学術集会
Place of Presentation
仙台
Year and Date
2016-03-19 – 2016-03-21
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