2017 Fiscal Year Annual Research Report
Blockade of TRPC6/3 is a Novel Therapeutic Approach Against Pulmonary Arterial Hypertension
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15K09137
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
木下 秀之 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (30467477)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 肺動脈性肺高血圧症 / 心不全 / 肺血管リモデリング / 受容体活性化型Ca2+チャネル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺動脈性肺高血圧症に対する、分子機序解明に基づく新規治療法開発が求められている。今回我々は受容体活性化型Ca2+チャネルであるTRPC3/6阻害による肺動脈性肺高血圧症抑制効果の検討を行った。
【結果】昨年度のマウスにおける検討に引き続き、今年度はモノクロタリン(MCT)誘発肺高血圧モデルラットを用いて、TRPC3/TRPC6/TRPC7阻害薬であるPyrazole 4（Pyr4）及びTRP C3の選択的阻害薬であるPyrazole 3（Pyr3）の肺高血圧症に対する効果を検討した。MCT誘発肺高血圧モデルラットでみられた右室/左室+心室中隔重量比の増大、肺動脈圧の上昇、肺動脈での中膜肥厚をPyr4及びPyr3は有意に抑制し、生存期間の改善も認めた。さらに下流シグナルの探索にて、calcineurin-NFAT経路の下流であるRCAN1のmRNA発現を検討したところ、MCT誘発肺高血圧モデルラットで上昇しているRCAN１の発現が、Pyr4、Pyr3投与により抑制された。次にPyr4、Pyr3の効果を遺伝子的に再現するため、TRPC3ノックアウトマウス(TRPC3 KO)、TRPC6 ノックアウトマウス(TRPC6 KO)、TRP C3/TRP C6ダブルノックアウトマウス(TRPC3/C6 dKO)を用いて肺高血圧モデルを作成した。野生型マウス(WT)においてMCTｐを投与すると、肺動脈圧の上昇、右室肥大、肺動脈での中膜肥厚を認めたが、MCTp を投与したTRPC3 KO、TRPC6 KO、TRPC3/C6 dKO群では上記反応が軽減していた。
【結論】TRPC3/6阻害が肺動脈性肺高血圧症に対する新たな治療法となる可能性が示唆された。
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[Journal Article] Rare variants in RNF213, a susceptibility gene for moyamoya disease, are found in patients with pulmonary hypertension and aggravate hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice.2018
Author(s)
Kobayashi H, Kabata R, Kinoshita H, Morimoto T, Ono K, Takeda M, Choi J, Okuda H, Liu W, Harada KH, Kimura T, Youssefian S, Koizumi A
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Journal Title
Pulmonary Circulation
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Endothelium-Derived C-Type Natriuretic Peptide Contributes to Blood Pressure Regulation by Maintaining Endothelial Integrity.2017
Author(s)
Nakao K, Kuwahara K, Nishikimi T, Nakagawa Y, Kinoshita H, Minami T, Kuwabara Y, Yamada C, Yamada Y, Tokudome T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Nakao YM, Yasuno S, Ueshima K, Sone M, Kimura T, Kangawa K, Nakao K.
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Journal Title
Hypertension
Volume: 69
Pages: 286-296
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Prediction of Poor Outcome after PAH Targeted Therapy in Pulmonary Arterial Hypertension Patients with Lung Disease2017
Author(s)
H. Kinoshita , T. Fujita , T. Handa , H. Yanagisawa , K moriuchi, H. Inazumi , N Saito, Y. Nakagawa , Kuwahara , K. Ono , T. Kimura
Organizer
第81回日本循環器学会学術集会
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