2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the irreversible mechanism of severe heart failure using biological monitoring murine heart failure model
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15K09139
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
朝野 仁裕 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60527670)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塚本 蔵 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80589151)
加藤 久和 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30589312)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | エピゲノム / 細胞核クロマチン / 難治性心不全 / 分子循環器病学 / 臨床循環器 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
難治性重症心不全の発症分子機序を解明し、心不全エピゲノム臨床診断法の確立を目指すため、重症心不全組織検体、独創的な超微細構造解析技術を利用し、分子生物学と病理学を臨床診療に応用する研究を行う研究である。独自に開発したクロマチンスコアを疾患の分子機序解明に活用し、慢性増悪進行型の難治性心不全の分子病態を明らかにすることを目的として「非可逆不全心筋」と「可逆性心筋」の分別指標の確立、新指標に基づく心不全モデル動物の重症度評価、難治性心不全の分子探索および病態の解明、の３つの戦略に分けて本研究に取り組んだ。
クロマチンスコア自動計測法に関して２段階評価法を確立した。心不全病理組織像から２段階画像解析を経て定量評価する「クロマチンスコア」計測法を確立に成功した。拡張型心筋症症例のみで検討した結果、不連続な細胞核膜クロマチン構造をもつ細胞核を有する患者群は、病理組織検査後一年後の心臓イベントを回避できない、不可逆進行性の群であることが判明した（結果１）。それを用いてその後収集した検体で臨床研究として検証を行い、仮説が正しいことを確認した。また、結果１より得られた心不全を層別化する同時にそれら生体試料として得られた検体を用い、ゲノム・エピゲノム・トランスクリプトーム・プロテオーム・メタボローム等網羅的な多層的なオミックス解析を行い、病態関連遺伝子リストのデータベースを構築し、同遺伝子上にあるCR9との関連性についてエンハンサー検索絞り込みを実施した（結果２）。さらにCR9の活性化機序を解明し、特異的刺激細胞内伝達機序について、メカノトランスダクションの機序を明らかにした。
これら心不全の病態に適応する特異的分子機序と病態不可逆性との関連を追究することにより、リバースリモデリングの病態解明、リスク層別化・予測系の構築、バイオマーカー同定、治療標的の同定に有用であると類推された。
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[Journal Article] Genetic basis of cardiomyopathy and the genotypes involved in prognosis and left ventricular reverse remodeling.2018
Author(s)
Tobita T, Nomura S, Fujita T, Morita H, Asano Y, Onoue K, Ito M, Imai Y, Suzuki A, Ko T, Satoh M, Fujita K, Naito AT, Furutani Y, Toko H, Harada M, Amiya E, Hatano M, Takimoto E, Shiga T, Nakanishi T, Sakata Y, Ono M, Saito Y, Takashima S, Hagiwara N, Aburatani H, Komuro I.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 8
Pages: 1988
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Mutation in VPS33A affects metabolism of glycosaminoglycans: a new type of mucopolysaccharidosis with severe systemic symptoms.2017
Author(s)
Kondo H, Maksimova N, Otomo T, Kato H, Imai A, Asano Y, Kobayashi K, Nojima S, Nakaya A, Hamada Y, Irahara K, Gurinova E, Sukhomyasova A, Nogovicina A, Savvina M, Yoshimori T, Ozono K, Sakai N.
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Journal Title
Hum Mol Genet.
Volume: 26
Pages: 173-183
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Sphingomyelin Phosphodiesterase 3 Enhances Cytodifferentiation of Periodontal Ligament Cells.2017
Author(s)
Miyauchi S, Kitagaki J, Masumoto R, Imai A, Kobayashi K, Nakaya A, Kawai S, Fujihara C, Asano Y, Yamashita M, Yanagita M, Yamada S, Kitamura M, Murakami S.
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Journal Title
J Dent Res.
Volume: 96
Pages: 339-346
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel Synthesized Radical-Containing Nanoparticles Limit Infarct Size Following Ischemia and Reperfusion in Canine Hearts.2017
Author(s)
Asanuma H, Sanada S, Yoshitomi T, Sasaki H, Takahama H, Ihara M, Takahama H, Shinozaki Y, Mori H, Asakura M, Nakano A, Sugimachi M, Asano Y, Minamino T, Takashima S, Nagasaki Y, Kitakaze M.
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Journal Title
Cardiovasc Drugs Ther.
Volume: 31
Pages: 501-510
DOI
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