2015 Fiscal Year Research-status Report
間葉系幹細胞液性因子による分化制御機構の解明と呼吸器疾患治療への応用
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15K09205
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
大河内 眞也 東北大学, 環境・安全推進センター, 講師 (40375035)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 間葉系幹細胞 / 肺線維症 / STC1 / エピゲノム / メタボローム / ミトコンドリア / マクロファージ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
間葉系幹細胞（MSC)は、酸化ストレス・小胞体ストレスの存在下、アシドーシス等の有害環境下でStanniocalcin-1（STC1）を大量に分泌する。MSCsが分泌したSTC1は周囲微小組織のミトコンドリア機能調整、抗アポトーシス作用、細胞周期の減速、カルシウムリン酸代謝の維持、TGFbeta等の成長因子の合成・分泌抑制、マクロファージの活性化抑制など多彩な機能を持つ。STC1の経気管投与は、ブレオマイシン誘導肺線維症マウスの肺組織の酸化ストレス・小胞体ストレスを抑制し、その結果、肺胞上皮や肺胞マクロファージのTGF-beta産生が抑制し、肺の線維化を抑制する（筆者ら、Mol Ther 2015, 23, 549-560）。
我々は、PI3/AKT/mTORシグナルの活性化、HDAC阻害薬がMSCのSTC1分泌を強力に促進することや、STC1が山中因子（Oct3/4・Sox2・Klf4・c-Myc）の発現に影響を与えることなどを確認している（未発表）。これらの結果は、STC1が幹細胞のStemnessにも深く関わっていることを示唆している。
以上、STC1は非常に多彩な作用を持つが、臨床応用のためには、これらの多彩な作用を統一的に説明する作用機序を解明する必要がある。HDACの作用によりSTC1の分泌が増強されること、山中因子などが影響を受けることはSTC1がエピゲノムに深く関与している可能性を示唆している。メチル化やアセチル化に及ぼす影響を検証するため、STC1がアミノ酸代謝・メチレーション代謝に及ぼす影響をメタボローム解析を介して検証した。メタボロームの結果はSTC1がエピゲノムに強く影響を与えることを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究の知見は徐々に積み上がってきており、1-2年で論文としてまとめることが可能と考えるが、一緒に研究を行っている研究者が僻地医療に派遣されるなど、研究体制が手薄になっている影響で研究計画に遅れが出ている。また研究費が不足のため、研究のスピードを上げることが出来ていない。これらは研究員のリクルート、補充、外部資金の導入などで補う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
STC1がもたらすエピゲノムを以下の分野について検証する。
A)MSCがSTC1分泌を介して、肺線維症における分化制御能(上皮、間葉、内皮、血管)に関与すること。B)MSCがSTC1分泌を介して、組織幹細胞やiPSの未分化性維持に関与すること。C)STC1が癌細胞、癌幹細胞に対する分化制御能を持つこと。D)上記に関連するFGF2の機能にSTC1が関与すること。E)HDAC阻害薬の線維芽細胞巣抑制能にSTC1がかかわること。F)mTORC1が誘導する細胞周期制御、増殖・分化制御などの働きにSTC1が関与すること。
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| Causes of Carryover |
研究スケジュールの遅延により、来年以降に繰り越した研究計画があるため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
昨年分の計画の遅延と本年の研究遂行の為に使用する予定である。
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[Journal Article] Mesenchymal stem cells correct inappropriate epithelial-mesenchyme relation in pulmonary fibrosis using stanniocalcin-1.2015
Author(s)
Ono M, Ohkouchi S, Kanehira M, Tode N, Kobayashi M, Ebina M, Nukiwa T, Irokawa T, Ogawa H, Akaike T, Okada Y, Kurosawa H, Kikuchi T, Ichinose M.
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Journal Title
Mol Ther
Volume: 23
Pages: 549-60
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Outcome of corticosteroid administration in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis: a retrospective cohort study.2015
Author(s)
Akasaka K, Tanaka T, Kitamura N, Ohkouchi S, Tazawa R, Takada T, Ichiwata T, Yamaguchi E, Hirose M, Arai T, Nakano K, Nei T, Ishii H, Handa T, Inoue Y, Nakata K.
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Journal Title
BMC Pulm Med
Volume: 15
Pages: 88-96
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A mathematical model to predict protein wash out kinetics during whole-lung lavage in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis.2015
Author(s)
Akasaka K, Tanaka T, Maruyama T, Kitamura N, Hashimoto A, Ito Y, Watanabe H, Wakayama T, Arai T, Hayashi M, Moriyama H, Uchida K, Ohkouchi S, Tazawa R, Takada T, Yamaguchi E, Ichiwata T, Hirose M, Arai T, Inoue Y, Kobayashi H, Nakata K.
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Journal Title
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol
Volume: 308
Pages: 105-7
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] utcome of Corticosteroids Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis2015
Author(s)
Keiichi Akasaka, Takahiro Tanaka, Keiko Shiiya, , Atsushi Hashimoto, Haruyuki Ishii, Shinya Ohkouchi, Ryushi Tazawa, Nobutaka Kitamura, Toshinori Takada, Koh Nakata
Organizer
ATS2015
Place of Presentation
United States of America(Denver)
Year and Date
2015-05-15 – 2015-05-20
Int'l Joint Research
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[Presentation] The Analysis Of Alveolar Macrophage Form On BALF Specimens In Secondary Pulmonary Alveolar Proteinosis2015
Author(s)
Haruyuki Ishii, , Ryushi Tazawa, Yoshikazu Inoue, Takeshi Saraya, Takashi Koide, Tomohiro Handa, Masato Morita, Shigeki Yamamoto, Yoshinori Tanino, Shinya Ohkouchi, Keisuke Tomii, Koh Nakata
Organizer
ATS2015
Place of Presentation
United States of America(Denver)
Year and Date
2015-05-15 – 2015-05-20
Int'l Joint Research
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[Presentation] A Mathematical Model that Estimates the Amount of Eliminated GM-CSF Autoantibody by Whole-Lung Lavage in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis2015
Author(s)
Takahiro Tanaka, Keiichi Akasaka, Takashi Maruyama, Nobutaka Kitamura, , Atsushi Hashimoto, Keiko Shiiya, Yuuko Itoh, Shinya Ohkouchi, Ryushi Tazawa, Etsuro Yamaguchi, Toshio Ichiwata, Masaki Hirose, Toru Arai, Yoshikazu Inoue, Hirosuke Kobayashi, Koh Nakata
Organizer
ATS2015
Place of Presentation
United States of America(Denver)
Year and Date
2015-05-15 – 2015-05-20
Int'l Joint Research
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