2015 Fiscal Year Research-status Report
慢性腎臓病における血管・弁膜石灰化分子病態ネットワークの解明と治療標的分子探索
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15K09271
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
林 松彦 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (60129608)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 慢性腎臓病 / 血管石灰化 / NFkB |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性腎臓病の進展とともに動脈石灰化病変の形成・進行が認められる。石灰化病変は心血管病の基盤となる病態であり、慢性腎臓病患者の予後を左右する最も重要な因子の一つである。本研究では、慢性腎臓病における血管石灰化の分子機構の解明と治療標的分子の同定を目標として、培養細胞およびモデル動物を用いて検討を行っている。
まず、モデル動物を用いた検討では、慢性腎臓病における動脈石灰化モデルマウスの確立を行った。当初5/6腎摘マウスを用いたが、このモデルでは腎不全の重症度にばらつきが比較的多く認められたため、薬剤を用いた腎不全モデルに変更して確立を試みた。腎不全病態を作製して高リン食を与えたところ、大動脈・頚動脈・腎動脈など、様々なサイズの動脈中膜に著明な石灰化が認められた。この石灰化は、リン吸着薬の投与によって軽減することから、慢性腎臓病に伴う石灰化には、高リン血症が石灰化誘導因子として強く働いていることが改めて確認された。また、血管平滑筋特異的に転写因子のNF-kB活性を抑制したマウスを作製して、そのマウスに腎不全病態を誘導したところ、動脈石灰化に減弱が認められた。この知見は平滑筋局所での炎症が血管石灰化に影響していることを示しており、平滑筋のNF-kBが治療標的分子となることを示している。結果の一部は第60回日本透析医学会学術集会で発表した。現在、培養血管平滑筋細胞を用いて、その分子機構の解明に取り組んでいる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の目的としている、慢性腎臓病における血管石灰化の進展機序解明において、血管平滑筋が病変の場であり、その変化にNFkBが重要な役割を果たすことを明らかとすることができた。現在もマウスモデルでは引き続き検討を行っているが、ほぼ計画に沿って進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
初年度に引き続き、血管石灰化進展機序を、NFｋBの役割を中心として、in vivo、培養細胞を用い、遺伝子操作動物を用いて検討していく。さらに、当初の予定通り、2年目においては、弁膜石灰化機序の解明に着手し、心筋線維芽細胞を標的とした研究を行っていく。現時点では研究計画の変更は想定していない。
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