2017 Fiscal Year Annual Research Report
Role of TLR/BAFF/APRIL in the pathogenesis of IgA nephropathy
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15K09274
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
鈴木 仁 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10468572)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | IgA腎症 / 糖鎖異常IgA1 / TLR / APRIL / BAFF / 免疫複合体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
IgA腎症の発症と進展におけるTLR7とTLR9の応答制御異常について、IgA腎症モデルであるddY マウスを用いて解析した。TLR7/9の阻害実験では、TLR7の抑制では、糸球体のIgAの沈着は抑えられたものの、IgGの沈着は残存した。しかし、TLR9を抑制することで、糸球体IgA、IgG沈着のいずれも軽減させることができ、血清IgA、IgA-IgG免疫複合体、糖鎖異常IgAの産生を抑制することができた。以上より、IgA腎症において、Toll like receptor 9 (TLR9) が腎症の進展に寄与することが示唆された。一方で、糖鎖異常IgA1はIgA腎症の病態に関与し、二次的にIL-6によって産生が亢進することが報告され、最近ではBAFFやAPRILの関与も示唆されている。本研究ではddYマウスとヒトIgA1産生細胞株を用いて、TLR9活性化によるIL-6およびBAFF/APRILを介した糖鎖異常IgA産生とIgA腎症の進展機序を検討した。
IgA腎症非発症ddYマウスに対して、TLR9リガンド（CpG-ODN）を腹腔内投与すると、メサンギウムへのIgA、IgG、C3沈着を伴った腎組織障害を認めた。また、血清糖鎖異常IgA、IgG-IgA免疫複合体、BAFF/APRILの有意な増加を認め、さらに、血清APRILは糖鎖異常IgAおよびIgG-IgA ICと有意に相関した。CpG-ODNにより脾細胞IL-6産生およびAPRIL発現が亢進し、IL-6、APRILの刺激により糖鎖異常IgAの産生が亢進することが確認された。ヒトIgA1産生細胞株においても同様にIL-6、APRILの刺激により糖鎖異常IgA1が増加することを確認した。
IgA腎症において、TLR9活性化によりIL-6およびBAFF/APRIL産生亢進が誘導され、腎炎惹起性免疫複合体形成が亢進されると考えられる。BAFFとAPRILのどちらがより病態のkeyになっているのか、治療効果、安全性など今後検証をすすめていく。
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[Journal Article] Toll-Like Receptor 9 Stimulation Induces Aberrant Expression of a Proliferation-Inducing Ligand by Tonsillar Germinal Center B Cells in IgA Nephropathy2017
Author(s)
Muto M, Manfroi B, Suzuki H, Joh K, Nagai M, Wakai S, Righini C, Maiguma M, Izui S, Tomino Y, Huard B, Suzuki Y
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Journal Title
J Am Soc Nephrol
Volume: 28
Pages: 1227-1238
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] GWAS for serum galactose-deficient IgA1 implicates critical genes of the O-glycosylation pathway2017
Author(s)
Kiryluk K, Li Y, Moldoveanu Z, Suzuki H, Reily C, Hou P, Xie J, Mladkova N, Prakash S, Fischman C, Shapiro S, LeDesma RA, Bradbury D, Ionita-Laza I, Eitner F, Rauen T, Maillard N, Berthoux F, Floege J, Chen N, Zhang H, Scolari F, Wyatt RJ, Julian BA, Gharavi AG, Novak J
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Journal Title
PLoS Genet
Volume: 13
Pages: e1006609
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Immune-complexes formation depends on apoptosis inhibitor of macrophage in IgA nephropathy2017
Author(s)
Takahata A, Arai S, Kitada K, Araki K, Nogi C, Makita Y, Suzuki H, Nakata J, Horikoshi S, Miyazaki T, Suzuki Y
Organizer
54rd ERA-EDTA
Int'l Joint Research
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[Presentation] Engineered immune complexes with galactose-deficient IgA1: A new model for IgA nephropathy2017
Author(s)
Reily C, Huang ZQ, Xu N, Moldoveanu Z, Novak L, Hall S, Brown R, Lewis T, Weaver C, Weinmann A, Julian BA, Suzuki H, Willey CD, Novak J
Organizer
50th Meeting of the American Society of Nephrology
Int'l Joint Research
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