2016 Fiscal Year Research-status Report
患者由来腫瘍細胞を用いたスクリーニングによるPh陽性ALL治療薬の探索
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15K09472
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
早川 文彦 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (30402580)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | PDX / スクリーニング / ドラッグリポジショニング / Ph陽性ALL / 微小環境 / 酸化ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までにフィラデルフィア染色体(Ph)陽性急性リンパ性白血病(ALL)のpatient derived xenograft (PDX)モデルから得られる腫瘍細胞（PDX細胞）を用いたハイスループットスクリーニングシステムを構築し（PDXスクリーニング）、スクリーニングを実施することでPDX細胞に対し強い抗腫瘍効果を示す薬剤としてverteporfinを選別し、その作用機序としてreactive oxygen speciesの産生が重要であることを同定した。本年度は本剤とPh陽性ALLの標準的治療薬であるdasatinibとの協調効果を検討した。In vitroでのアイソボログラム試験でdasatinibとverteporfinは強い相乗効果を示した。またマウスモデルでの薬効試験も行った。４例のPh陽性ALLのPDXモデルに対しverteporfin単剤投与（持続皮下注射１週間）による脾臓における腫瘍細胞割合減少の効果を検証したところ、４例中２例においてverteporfin投与により有意な腫瘍の減少を認めた。また１例に関してはdasatinib単剤投与（腹腔内投与７日間連日）、両剤併用投与も行い効果を検証したところ、両剤併用により単剤投与より有意に強い腫瘍減少効果が認められた。
上記PDXモデル樹立に用いた１例の患者細胞からは細胞株も樹立されており、これを用いてPDXスクリーニングと同様のスクリーニングを行い、同じ患者由来のPDX細胞と細胞株の薬剤感受性を網羅的に比較した。PDX細胞に優位に作用する薬剤には酸化ストレス誘導作用を持つ薬剤の割合が高かった。PDX細胞には細胞株では失われた酸化ストレス感受性が維持されており、酸化ストレスによる殺細胞効果を持つ薬剤をスクリーニングするのに有用であると考えられた。
これらの結果を海外雑誌に論文発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
研究期間内に当初の目的の研究を終え、海外雑誌に論文が採択されるまでに至った。さらに当初の計画に追加して同一患者由来のPDX細胞と細胞株を用いて薬剤感受性を比較する研究を追加で実施し、PDX細胞が薬剤スクリーニングにおいて持つ特性を明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
さらに多種類の悪性腫瘍に対し、PDX細胞樹立、体外培養方法の確立を経てPDXスクリーニングシステムを構築していく。構築したシステムは産官学連携のもと、成果有体物として製薬企業に導出し、日本発の新規抗腫瘍薬の開発を目指す。
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| Causes of Carryover |
年度末に購入予定であった消耗品が年度内の納品が困難となったため、会計が発生しなかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
昨年度納品が間に合わなかった消耗品の購入にあてる。
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Research Products
(21 results)
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[Journal Article] YM155 induces apoptosis through proteasome-dependent degradation of MCL-1 in primary effusion lymphoma.2017
Author(s)
Kojima Y, Hayakawa F, Morishita T, Sugimoto K, Minamikawa Y, Iwase M, Yamamoto H, Hirano D, Imoto N, Shimada K, Okada S, Kiyoi H.
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Journal Title
Pharmacol Res.
Volume: 120
Pages: 242-251
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Emetine elicits apoptosis of intractable B-cell lymphoma cells with MYC rearrangement through inhibition of glycolytic metabolism.2017
Author(s)
Aoki T, Shimada K, Sakamoto A, Sugimoto K, Morishita T, Kojima Y, Shimada S, Kato S, Iriyama C, Kuno S, Harada Y, Tomita A, Hayakawa F, Kiyoi H.
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Journal Title
Oncotarget.
Volume: 8
Pages: 13085-13098
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Malignant lymphoma with cardiac involvement.2017
Author(s)
Terakura S, Onji M, Iriyama C, Goto T, Ushijima Y, Shimada K, Ishikawa Y, Nishida T, Hayakawa F, Murata M, Kiyoi H
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Journal Title
Rinsho Ketsueki.
Volume: 58
Pages: 239-242
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Recurrent DUX4 fusions in B cell acute lymphoblastic leukemia of adolescents and young adults.2016
Author(s)
Yasuda T, Tsuzuki S, Kawazu M, Hayakawa F, Kojima S, Ueno T, Imoto N, Kohsaka S, Kunita A, Doi K, Sakura T, Yujiri T, Kondo E, Fujimaki K, Ueda Y, Aoyama Y, Ohtake S, Takita J, Sai E, Taniwaki M, Kurokawa M, Morishita S, Fukayama M, Kiyoi H, Miyazaki Y, Naoe T, Mano H.
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Journal Title
Nat Genet.
Volume: 48
Pages: 569-574
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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