2016 Fiscal Year Research-status Report
シトリン欠損症におけるCTLN2発症・重篤化に関わる遺伝因子・環境因子の解明
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15K09595
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
佐伯 武頼 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (10056070)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井ノ上 逸朗 国立遺伝学研究所, 大学共同利用機関等の部局等, 教授 (00192500)
矢崎 正英 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (70372513)
森山 光章 大阪府立大学, 生命環境科学研究科, 准教授 (20275283)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | シトリン欠損症モデルマウス / ショ糖摂取 / 忌避 / アミノ酸 / 滅菌餌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、シトリン欠損症患者がどのような特性を持つと重症化するかについての解析、および重症化した病態をいかに治療が可能かを解析し、有効な治療法を開発することである。
昨年度には、餌のオートクレーブによる滅菌化の影響（オートクレーブ滅菌をした餌（CE-2）を投与すると成長が遅れ、血中アンモニア濃度が上昇する事）を明らかにするとともに、シトリン欠損症モデルマウスがショ糖、グリセロール、エタノールを自由摂取させると他の対照マウスに比し、摂取量が少なく、忌避していること、さらにこの忌避行動に関連して肝臓中の代謝物の変動が起こること、忌避は肝内グリセロール3－リン酸の上昇とATP (または全アデニンヌクレオチド）濃度の低下が同時に起こった時に起こることを明らかにした。
この現象は、肝グリセロール3－リン酸の減少をもたらすような物質（各種アミノ酸、ピルビン酸ナトリウムなど）投与によってショ糖などの摂取量が増加することを説明した。さらに肝内のグリセロール3－リン酸の上昇を、アラニン、グリシン、グルタミン酸などの多くのアミノ酸の同時投与で抑制できること、さらにショ糖とグリシンを同時投与すると異常に血中アンモニアが上昇することを見出し、これに対して最も有効なアミノ酸の同定を行っている。
現在、さらに20％ショ糖を自由摂取させると、ショ糖の摂取量はマウス個体ごとに異なるが、多く摂取するシトリン欠損症モデルマウスはその間の体重減少が大きいことを見出し、autophagy現象を伴っているのではないか、と検索に取り掛かっている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Modifier geneの発見、肝ASSの低下などは現在までのところ、明確な結果は得られていないなど、当初の予定とは若干異なっているが、多くの大変興味ある結果を得ている。以下にそれらを列挙すると、
（1）ショ糖などの摂取抑制（忌避）が肝内代謝物変動と関連づけることが可能となった。
（2）肝臓におけるグリセロール3-リン酸の上昇を指標にして多くの有効なアミノ酸を見出した。
（3）しかし中には同時に血中アンモニアの上昇を起こすアミノ酸も見出し、これらは治療薬としては役に立たないが、高アンモニア血症のモデル作成に有効であることも見出した。
（4）餌（CE-2）のオートクレーブ処理がシトリン欠損症モデルマウスにとって成長障害や高アンモニア血症誘発などの作用を持つことを見出した。
これらは今後の最終目標である治療薬開発に大いに役立つものと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究を通じて、今後追求すべきテーマと実験・研究方法が見えてきたので、今後は順調に推進できるものと考えています。
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[Journal Article] Oral aversion to dietary sugar, ethanol and glycerol correlates with alterations in specific hepatic metabolites in a mouse model of human citrin deficiency.2017
Author(s)
Saheki T, Inoue K, Ono H, Fujimoto Y, Furuie S, Yamamura KI, Kuroda E, Ushikai M, Asakawa A, Inui A, Eto K, Kadowaki T, Moriyama M, Sinasac DS, Yamamoto T, Furukawa T, Kobayashi K.
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Journal Title
Mol Genet Metab.
Volume: 120
Pages: 306-316
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Circulating tricarboxylic acid cycle metabolite levels in citrin-deficient children with metabolic adaptation, with and without sodium pyruvate treatment.2017
Author(s)
Nagasaka H, Komatsu H, Inui A, Nakacho M, Morioka I, Tsukahara H, Kaji S, Hirayama S, Miida T, Kondou H, Ihara K, Yagi M, Kizaki Z, Bessho K, Kodama T, Iijima K, Saheki T, Yorifuji T, Honda A.
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Journal Title
Mol Genet Metab.
Volume: 120
Pages: 207-212
DOI
Peer Reviewed
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