食物アレルギーが関与するアトピー性皮膚炎の病態に関わる未知のマスト細胞機能の解明

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K09784
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 中野 信浩 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30420839)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: マスト細胞 / 食物アレルギー / 皮膚炎

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、食物アレルギーが関与するアトピー性皮膚炎の発症機序をマスト細胞機能の観点から解明していくことを目的としている。平成27年度の研究では、主にマスト細胞機能を調節している未解明の因子についての解析を行った。
抗原刺激されたマスト細胞はTh2サイトカインを産生、放出する。本研究において、マスト細胞表面に発現しているNotch受容体を介したシグナルがこれらのサイトカイン産生量の調節に寄与していることを明らかにし、その分子的な機序を解明した。特に、Notchシグナルはマスト細胞のIL-4産生を顕著に増強させており、アレルギー疾患の増悪や慢性化にこの機序が関与している可能性が示唆された。
また、免疫抑制性サイトカインTGF-βはマスト細胞の活性化に関与するIgE受容体FcεRIやstem cell factor受容体c-Kitの発現量を低下させ、マスト細胞の活性を抑制する。本研究において、転写調節因子ets homologous factor (Ehf) がTGF-βのシグナルを仲介することを示した。Ehfの機能はあまり知られていなかったが、マスト細胞においてTGF-β存在下で発現が誘導され、EhfはFcεRIやc-Kitの構成分子をコードする遺伝子の転写を抑制する転写抑制因子であることが明らかとなった。マスト細胞機能の抑制機序は活性化の機序ほどはわかっていないが、アレルギー疾患の増悪や慢性化の仕組みを解明する上で抑制機序に関する知見は欠かせない。
さらに現在、食物アレルギーマウスモデルを用いて、腸管のマスト細胞分化にNotchシグナルが関与しており、Notchシグナルの阻害が食物アレルギーの諸症状の緩和に有効であることを明らかにする研究を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Notchシグナルがマスト細胞のTh2サイトカイン産生を増強する機序を明らかにした論文と、TGF-βによるマスト細胞活性化抑制の機序に転写調節因子Ehfが関与していることを報告した論文を学術誌に投稿し、受理されている。また、食物アレルギーマウスモデルを用いた腸管マスト細胞分化の機序の解明と、その制御による食物アレルギー症状の緩和に関する研究は、すでに論文にまとめ投稿中であり、現在査読者から指摘された実験を行っている。以上のことから、マスト細胞の分化、機能発現に関与する因子の解析についてはかなり順調に進展していると判断している。しかしながら、アトピー性皮膚炎様の皮膚症状を呈する食物アレルギーマウスモデルを用いた解析については、動物施設の移転に伴う実験の中断があり、やや進展が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

最優先課題としては、現在投稿中の食物アレルギーマウスモデルを用いた腸管マスト細胞分化の機序の解明と、その制御による食物アレルギー症状の緩和に関する論文の改訂原稿を作製し、再投稿する。
動物施設の移転作業に伴い中断していたアトピー性皮膚炎様の皮膚症状を呈する食物アレルギーマウスモデルを用いた解析を再開し、平成28年度は当初予定していた解析に加え、これまでの研究で明らかとなったマスト細胞の分化・機能発現を調節する因子に関する知見を加味した解析も行う。平成29年度には研究成果を論文にまとめ、学術誌に投稿したいと考えている。

Causes of Carryover

おおむね計画通りに使用したが、節約の結果59,629円の次年度使用額が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

当該助成金は28年度分として請求する助成金と合わせ、必要な試薬・機器類、実験動物の購入や、論文投稿等の研究成果発表に使用する。

Remarks

研究内容の解説（BioMedサーカス.com）
http://biomedcircus.com/paper_03_43.html

Research Products

• [Journal Article] Notch signaling enhances FcεRI-mediated cytokine production by mast cells through direct and indirect mechanisms. (2015)
  • Author(s): Nakano N, Nishiyama C, Yagita H, Hara M, Motomura Y, Kubo M, Okumura K, Ogawa H
  • Journal Title: Journal of immunology Volume: 194(9) Pages: 4535-4544
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1301850
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Involvement of PU.1 in NFATc1 promoter function in osteoclast development. (2015)
  • Author(s): Ishiyama K, Yashiro T, Nakano N, Kasakura K, Miura R, Hara M, Kawai F, Maeda K, Tamura N, Okumura K, Ogawa H, Takasaki Y, Nishiyama C
  • Journal Title: Allergology international Volume: 64(3) Pages: 241-247
  • DOI: 10.1016/j.alit.2015.01.006
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Transcription Factor Ehf Is Involved in TGF-β-Induced Suppression of FcεRI and c-Kit Expression and FcεRI-Mediated Activation in Mast Cells. (2015)
  • Author(s): Yamazaki S, Nakano N, Honjo A, Hara M, Maeda K, Nishiyama C, Kitaura J, Ohtsuka Y, Okumura K, Ogawa H, Shimizu T
  • Journal Title: Journal of immunology Volume: 195(7) Pages: 3427-3435
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1402856
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inhibition of IgE-mediated allergic reactions by pharmacologically targeting the circadian clock. (2015)
  • Author(s): Nakamura Y, Nakano N, Ishimaru K, Ando N, Katoh R, Suzuki-Inoue K, Koyanagki S, Ogawa H, Okumura K, Shibata S, Nakao A
  • Journal Title: The Journal of allergy and clinical immunology Volume: 137(4) Pages: 1226-1235
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.08.052
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TGF-βによるマスト細胞のFcεRIおよびc-Kitの発現抑制 (2015)
  • Author(s): 中野信浩、山﨑 晋、奥村 康
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 64(5) Pages: 429-434
• [Presentation] Notchシグナル阻害による食物アレルギーの症状の軽減 (2016)
  • Author(s): 中野信浩、本庄明日香、西山千春、大塚宜一、清水俊明、奥村 康、小川 秀興
  • Organizer: 日本農芸化学会2016年度大会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2016-03-27 – 2016-03-30
• [Presentation] TGF-β-induced suppression of mast cell functions is mediated by the transcription factor Ehf (2015)
  • Author(s): Nobuhiro Nakano, Susumu Yamazaki, Chiharu Nishiyama, Ko Okumura, Hideoki Ogawa, Shigaku Ikeda
  • Organizer: 日本研究皮膚科学会 第40回年次学術大会・総会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター（岡山県・岡山市）
  • Year and Date: 2015-12-11 – 2015-12-13
• [Presentation] Notch signaling enhances mast cell cytokine production through direct and indirect mechanisms (2015)
  • Author(s): Nobuhiro Nakano, Chiharu Nishiyama, Hideo Yagita, Ko Okumura, and Hideoki Ogawa
  • Organizer: 第44回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • Year and Date: 2015-11-18 – 2015-11-20
• [Presentation] Notchシグナルによるマスト細胞のTh2サイトカイン産生増強メカニズムの解析 (2015)
  • Author(s): 中野信浩、西山千春、八木田秀雄、奥村康、小川秀興
  • Organizer: 第64回日本アレルギー学会学術大会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪（東京都・品川区）
  • Year and Date: 2015-05-26 – 2015-05-28
• [Remarks] 順天堂大学大学院医学研究科アトピー疾患研究センターのホームページ
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/atopy_center/