2015 Fiscal Year Research-status Report
皮膚2段階発がん実験で見出された、PP6欠損によるがん体質化の意義
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15K10081
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| Research Institution | Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center |
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Principal Investigator |
角川 陽一郎 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 特任研究員 (60221173)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
島 礼 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 部長 (10196462)
佐藤 郁郎 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), ティッシュバンクセンター, センター長 (50225918)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 実験外科学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんの全exonシークエンスにより、外国のグループより、malignant melanomaで、Ppp6cの触媒サブユニット(Ppp6c)の、機能消失型変異がドライバー変異の一つとして働く可能性が報告された。一方、我々は、Ppp6cが、がん抑制遺伝子として働くか否かを証明するため、Ppp6cのconditional KOマウスを作製し、DMBAによる皮膚発がん実験を行ったところ、PP6欠損では強い腫瘍促進状態におかれていることを見いだした。そこで、この減少のメカニズム解明を試みた。これまで、皮膚DMBA/TPA 2段階発癌実験において知られていたことは、TNFα欠損するマウスにおいては腫瘍化が起こらないということであった。その理由としてNF-κBの経路による炎症が鍵となっていることが考えられた。そこで、病理学的に検討した。Ppp6c欠損皮膚にDMBA処理をすると著しい慢性炎症が発生することが明らかとなった。次ぎにPP6欠損ケラチノサイトと正常ケラチノサイトを単離し、TNFαおよびIL1-β処理の影響を調べた。両方の処理ともに、Ppp6c欠損ケラチノサイトにおいて、IkBαのリン酸化/分解が増強され、その下流のp65/relAのリン酸化も増強された。さらに、遺伝子発現の検討を行った。DMBAを処理したPpp6c欠損皮膚においては、前炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-6）や炎症関連遺伝子（GM-CSF、GROα、MMP-3）の発現上昇が増強されていた。これらの所見により、DMBAによって生じたTNFαおよびIL1-βにより、特にPpp6c欠損ケラチノサイトにおいて強くNF-κBが活性化され、炎症や細胞の生存の経路が亢進すること考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
conditional に、皮膚でPpp6cを欠損できるマウスを用いて、タモキシフェン投与で皮膚のPpp6cを欠損させた後、紫外線照射（312nm,0.3J/cm2,隔日,50週）を行い、紫外線発がんの有無を調べている。Ppp6c欠損では、変異上皮癌の発生促進傾向が認められた。
我々は、2重変異マウスで、PP6欠損がK-ras変異による腫瘍発生を促進することを示唆するプレリミナリーな結果を得た。プレリミナリーな段階ではあるが、K-ras変異のみでは腫瘍発生がない時期で、2重変異を持つマウスでは、口唇、指、肛門等で顕著な腫瘍発生が認められた。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々は、DMBAにより惹起された炎症反応が、PP6欠損組織では著しく増強すること。また、その原因として、NFkBシグナルの増強が考えられることを明らかとしたが、基質などその詳細を解明する。
Ppp6c欠損における、紫外線発がんの亢進とDMBAによる発がんの亢進の、それぞれのメカニズムの違いを明らかにする。
Ppp6cの欠損が、がん遺伝子による腫瘍発生に対して、さらにドライバーとして働く可能性を検討する。
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| Causes of Carryover |
一部消耗品の価格が想定より低かったため
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度の消耗品費に加えて用いることで、実験のスピードアップをねらう。
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[Journal Article] Abrogation of protein phosphatase 6 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA.2015
Author(s)
Katsuhisa Hayashi, Yuki Momoi, Nobuhiro Tanuma, Ayako Kishimoto, (8), Kayoko Fukamachi, Yoichiro Kakugawa, Yoji Yamashita, Shigemi Ito, Ikuro Sato, Akira Suzuki, Miki Nishio, Masami Suganuma, Toshio Watanabe and Hiroshi Shima
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Journal Title
Oncogene
Volume: 34(35)
Pages: 4647-55
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes increases susceptibility to ultraviolet-B-induced carcinogenesis.2015
Author(s)
Hiroyuki Kato, Koreyuki Kurosawa, Yui Inoue, Nobuhiro Tanuma, Yuki Momoi, Katsuhisa Hayashi, Honami Ogoh, Miyuki Nomura, Masato Sakayori, Yoichiro Kakugawa, Yoji Yamashita, Koh Miura, Makoto Maemondo, Ryuichi Katakura, Shigemi Ito, Masami Sato, Ikuro Sato, Natsuko Chiba, Toshio Watanabe, and Hiroshi Shima
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Journal Title
Cancer Letters
Volume: 365(2)
Pages: 223-228
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The use of natural products in colorectal cancer drug discovery.2015
Author(s)
Koh Miura, Masayuki Satoh, Makoto Kinouchi, Kuniharu Yamamoto, Yasuhiro Hasegawa, Yoichiro Kakugawa, Masaaki Kawai, Kiyoshi Uchimi, Hiroki Aizawa, Shinobu Ohnuma, Taiki Kajiwara, Hiroto Sakurai , Tsuneaki Fujiya
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Journal Title
Expert opinion on drug discovery
Volume: 10(4)
Pages: 411-426
DOI
Peer Reviewed
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