2017 Fiscal Year Annual Research Report
The mechanisms for acquired imatinib resistance beyond secondary KIT mutations in gastrointestinal stromal tumor
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15K10098
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
高橋 剛 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50452389)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | GIST / imatinib / 分子標的治療薬耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（背景・目的）消化管間質腫瘍（GIST）は、変異KITチロシンキナーゼを標的とした分子標的治療が開発導入され、目覚ましい成果を示した腫瘍である。一方使用に伴い、投与中止後の再燃が必発であり、治療の終了が困難である点といった臨床上の問題点が浮き彫りになってきた。さらには、イマチニブ奏功中に外科切除が行われた切除検体の詳細な検討の結果、viableな腫瘍細胞がごく少量ながらも残存しているといった病理所見を確認している。そのため、イマチニブ治療下のこういった残存腫瘍（dormancyな細胞）が治療終了を不可にしていると考えられ、こういった細胞を標的とした新規治療法の開発が重要である。
（結果）
①．培養GIST細胞株にイマチニブを暴露することで耐性性GIST細胞株を作成出来る②．イマチニブ暴露下のGIST細胞株は、初期には殆どが、アポトーシスが誘導され細胞死を生じるのに対して、dormancy細胞は増殖せず（Cell cycle解析でS期細胞は殆ど無い③．耐性細胞株では臨床サンプルと同様に、KIT遺伝子に二次遺伝子変異が生じ、KITのリン酸化の抑制化ができていない。
臨床サンプルを用いた検討においても同様に、イマチニブ投与後、効果の認める状態でGISTを切除し病理学的に検索すると、様々な程度に抗腫瘍効果が見られるが、アポトーシスを起こし硝子化変性した組織内に、必ず、散在性にKIT弱陽性の腫瘍細胞が確認された。則ち、チロシンキナーゼ阻害剤では腫瘍細胞は全滅を起こさず、この生き残った腫瘍細胞が後に耐性株になると推測される。
本研究では、GIST細胞株を用いて耐性耐性獲得のモデルを作成してきた。dormancyな細胞T117では、マイクロアレイ解析による発現解析は親株と異なる一方で、エキソーム解析による遺伝子変異解析ではほぼ差を認めず、epigeneticな違いが示唆される結果であった。
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[Journal Article] Genomic and transcriptomic analysis of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors.2017
Author(s)
Takahashi T, Elzawahry A, Mimaki S, Furukawa E, Nakatsuka R, Nakamura H, Nishigaki T, Serada S, Naka T, Hirota S, Shibata T, Tsuchihara K, Nishida T, Kato M.
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Journal Title
Genes Chromosomes Cancer.
Volume: 56
Pages: 303-313
DOI
Peer Reviewed
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