2017 Fiscal Year Research-status Report
プロテアソームとオートファジーのクロストークによる癌幹細性維持機構と治療抵抗性
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15K10140
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| Research Institution | National Hospital Organization Osaka National Hospital Institute for Clinical Reserch |
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Principal Investigator |
植村 守 独立行政法人国立病院機構大阪医療センター(臨床研究センター), その他部局等, 研究員 (10528483)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水島 恒和 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座教授 (00527707)
河合 賢二 大阪大学, 医学系研究科, 特任助教(常勤) (10717599)
波多 豪 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (80749747) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 癌幹細胞 / 治療抵抗性 / プロテアソーム活性 / 大腸癌 / 低酸素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌幹細胞の制御が癌治療において重要であり、癌幹細胞分離や、癌幹細胞の治療抵抗性機序の解明等が重要である。本研究では、癌幹細胞を従来の表面マーカーのみではなく、癌幹細胞の細胞生物学的特徴に着目し癌幹細胞の分離を試みつつ、治療抵抗性や癌幹細胞性付与に関わる因子及び標的遺伝子を解明し、これを制御することにより、癌幹細胞の産出を抑制し癌の根治につながる新たな治療法を創出することを目標としている。
これまでに、細胞の低プロテアソーム活性を標識するウィルスベクターを用いて、低プロテアソーム活性下細胞を分離することに成功し、この細胞が癌幹細胞性を持つことを明らかにしてきた。
さらに、低プロテアソーム活性下細胞が癌肝細胞性を持つにいたった機序を解明するために、低プロテアソーム活性下において発現変化がみられる遺伝子をマイクロアレイ解析によって検索した。その結果、オートファジー関連遺伝子であるAtg9bをはじめ、複数の低酸素関連遺伝子や分化抑制に関わるとされるEID3等が低プロテアソーム活性下の大腸癌細胞において発現が亢進していることが示唆された。オートファジーとの関連性に関しては有効な実験系の確立が難しく、現在のところ有意義な結果は得られていない。
現在、上記の遺伝子機能解析や、さらに、探索範囲を広げ癌幹細胞性に関連のあると考えられる低酸素誘導遺伝子の機能解析を施行している。低酸素誘導遺伝子に関しては、ALDOA, SCGB2A１などが、癌治療抵抗性や肝細胞性との関連性が示唆され、有望な探索候補遺伝子となると考えられた。
今後はさらに、低プロテアソーム活性・低酸素と癌幹細胞性との関連性を追求し、癌幹細胞における治療抵抗性の機序を探索すること等により、大腸癌幹細胞標的治療の確立を目指していく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
低プロテアソーム活性下の大腸癌細胞が幹細性を示す事実は重要かつ興味深いが、低プロテアソーム活性下の大腸癌細胞は、特異的なベクターを使用して細胞を回収しているものの、その絶対数が少なく、これが低プロテアソーム活性と大腸癌幹細胞性との関連性を追求する実験の大きな時間的支障となってきたことから、当初から研究の進捗が遅れがちであった。
癌幹細胞における低プロテアソーム活性とオートファジーとの関連性とその役割に関しては、関連性を示唆する結果は得られたが、有効な実験系の確立が難しく、現在のところ有意義な結果は得られていない。
大腸癌における癌幹細胞性維持や治療抵抗性（抗癌剤治療、放射線治療）に関して検索していくうちに、低プロテアソーム活性といった因子に加え、低酸素誘導因子にも着眼をするなど、研究の幅が広がったことも計画が遅れた要因である。
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| Strategy for Future Research Activity |
低プロテアソーム活性とオートファジーの癌幹細胞性における役割とそのクロストークに関しては、実験が難渋しているが引き続き、安定した実験系の確立を目指して継続努力をする。また、癌幹細胞を治療標的としてとらえるという最も大切なテーマを解明する方法として、低プロテアソーム活性とオートファジーのみではなく、低酸素誘導遺伝子や低プロテアソーム活性下に誘導される遺伝子群の機能解析等を施行するなど多面的アプローチによって取り組んでいく予定にしている。現在は特に、有用な結果が得られている低酸素誘導遺伝子に関連する探索を中心に行っていきたいと考えている。
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| Causes of Carryover |
研究計画の進捗の遅れにより、使用額の計画が変更となってきている。研究の継続により次年度にその差額を使用予定である。
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[Presentation] 「それぞれの癌」診断・治療の現状と展望 直腸癌 直腸癌局所再発の治療戦略(2017
Author(s)
関本 貢嗣, 加藤 健志, 三宅 正和, 植村 守, 中森 正二, 平尾 素宏, 宮本 敦史, 西川 和宏, 濱 直樹, 前田 栄, 浜川 卓也, 池田 正孝
Organizer
第55回 日本癌治療学会学術集会
Invited
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[Presentation] 大腸癌における新規予後因子ALDOAの追加検討2017
Author(s)
河合 賢二, 植村 守, 高橋 秀和, 原口 直紹, 西村 潤一, 畑 泰司, 松田 宙, 水島 恒和, 山本 浩文, 土岐 祐一郎, 森 正樹
Organizer
第117回 日本外科学会定期学術集会
