2015 Fiscal Year Research-status Report
形質転換と階層的複製能よりみた治療抵抗性肝癌に対する個別化治療についての研究
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15K10162
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
永野 浩昭 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10294050)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和田 浩志 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00572554)
浅岡 忠史 大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (60528470)
江口 英利 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90542118)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 肝細胞癌 / 治療抵抗性 / 形質転換 / 癌幹細胞 / 個別化治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、現在までに施行してきた約500例の既存治療無効進行肝癌に対する治療経験とこれらの肝切除標本を含む臨床検体をもとに、この既存治療無効病巣の生物学的特性を、“上皮間葉系形質転換”と癌幹細胞に特異的な“階層的複製能”の点より明らかにする。この着目点については、肝細胞癌の既存治療抵抗性病巣が、RFAやTACEなどの反復局所治療の結果、出現することによる。つまり、これら既存治療は壊死効果により抗腫瘍効果を得るため低酸素状況を作りだし、そのことが一部の癌細胞の形質転換を誘発しそのため癌幹細胞様の治療抵抗性癌細胞の出現を助長し、最終的に抵抗性を獲得する可能性が高い。
現在までにわれわれは、癌細胞の形質転換と癌幹細胞様の階層的複製能についての基礎的研究をすでに幹細胞癌で進行中であり、特に既存治療抵抗性病巣の特徴を、“上皮間葉系形質転換”との関係より解明しつつある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
既存治療抵抗性肝癌については、従来のTACE、RFAなどの肝癌局所療法を反復施行することにより、低酸素状況を誘発することが知られている。現在までに教室では、この低酸素状況にて誘発されるHIF-1、JMJD1A、EFNA、PLOD2、などの分子に関する肝細胞癌切除症例での治療成績との関与について解明した。さらに、既存治療抵抗性病巣の典型例である門脈内腫瘍栓切除症例の臨床検体を対象として、低酸素状況については、上皮間葉系形質転換誘発との関係について、E-CAD、N-CAD、VIMENTIN、SNAIL、FIBRINECTINなどの種々の上皮・間葉系マーカーの発現について明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．既存治療抵抗性肝癌の臨床検体を用いた癌幹細胞に関する検討
低酸素状況より誘発される上皮間葉系形質転換を示した癌細胞は、他の消化器癌においては、癌幹細胞に特有の階層的複製能を有すると考えられている。この点について、肝細胞癌においても、既存治療抵抗性病巣における癌幹細胞様の変化が認められるかについて、CD133、CD13、などの肝癌特異的な癌幹細胞マーカーの発現について確認する。
２．肝癌不応答株を用いた獲得耐性に関する検討
現在までに、肝癌細胞株を用いたIFN不応答株を作成してきた。同様の手法を用いて、5FU、CDDP、ソラフェニブに対する不応答株を順次作成し、クローニングする。これらの不応答株は、先述した既存治療抵抗性肝癌に対する治療として次に考えられる抗悪性腫瘍剤治療については、薬剤府応答性の機序について検討する必要がある。まず、これらの不応答株について親株を対象とし、トランスクリプトーム、miRNAの両方より、オミクス解析を行い、これら不応答性に関与する遺伝子とmiRNAについて探索する。
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| Causes of Carryover |
平成27年03月01日付で、大阪大学より山口大学に赴任したことにより、着任後一時的に研究進捗に少し問題があったために、次年度使用額が発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成27年10月より、前任地（大阪大学）との共同研究を順調に再開することができたことにより、現状の計画書の予定通り研究は進捗している。
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[Journal Article] A crucial epithelial to mesenchymal transition regulator, Sox4/Ezh2 axis is closely related to the clinical outcome in pancreatic cancer patients2016
Author(s)
Hasegawa S, Nagano H, Konno M, Eguchi H, Tomokuni A, Tomimaru Y, Asaoka T, Wada H, Hama N, Kawamoto K, Marubashi S, Nishida N, Koseki J, Mori M, Doki Y, Ishii H
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Journal Title
Int J Oncol
Volume: 48(1)
Pages: 145-152
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinical significance of surgical resection of metastatic lymph nodes from hepatocellular carcinoma2015
Author(s)
Tomimaru Y, Wada H, Eguchi H, Tomokuni A, Hama N, Kawamoto K, Marubashi S, Umeshita K, Doki Y, Mori M, Wakasa K, Nagano H
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Journal Title
Surg Today
Volume: 45(9)
Pages: 1112-1120
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] miR-615-3p expression level in bone marrow is associated with tumor recurrence in hepatocellular carcinoma2015
Author(s)
Mukai R, Tomimaru Y, Nagano H, Eguchi H, Mimori K, Tomokuni A, Asaoka T, Wada H, Kawamoto K, Marubashi S, Doki Y, Mori M
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Journal Title
Mol Clin Oncol
Volume: 3(3)
Pages: 563-571
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Quantitative Imaging: Quantification of Liver Shape on CT Using the Statistical Shape Model to Evaluate Hepatic Fibrosis.2015
Author(s)
Hori M, Okada T, Higashiura K, Sato Y, Chen YW, Kim T, Onishi H, Eguchi H, Nagano H, Umeshita K, Wakasa K, Tomiyama N
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Journal Title
Acad Radiol
Volume: 22(3)
Pages: 303-309
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Do patients with small solitary hepatocellular carcinomas without macroscopically vascular invasion require anatomic resection? Propensity score analysis.2015
Author(s)
Hirokawa F, Kubo S, Nagano H, Nakai T, Kaibori M, Hayashi M, Takemura S, Wada H, Nakata Y, Matsui K, Ishizaki M, Uchiyama K.
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Journal Title
Surgery
Volume: 157(1)
Pages: 27-36
Peer Reviewed / Open Access
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