Development of therapeutic agent targeting desmoplasia in pancreatic cancer and novel drug delivery system

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K10189
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 白羽根 健吾 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10529803)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 難波江 俊永 九州大学, 大学病院, 助教 (10467889) ; 鬼丸 学 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80529876) ; 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 膵癌 / desmoplasia / 治療抵抗性 / オートファジー / drug delivery system

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は癌間質相互作用により膵癌の悪性度を増強すると考えられる膵星細胞を主体とした間質細胞を抑制する薬剤を同定し、さらに当該薬剤を内包したナノカプセルを用いる新規ドラッグデリバリーシステムを開発することにより効率的に間質細胞を抑制する新たな膵癌治療戦略を開発することである。
昨年度までに我々は膵星細胞の活性化にオートファジーが関連し、オートファジーを抑制することで膵癌の浸潤転移が抑制されることを報告した。この事実から膵星細胞のオートファジーが膵癌治療の標的となる可能性が示唆された。
また、膵星細胞の活性化の際に細胞質の脂肪滴が減少することは以前から知られている。我々のこれまでの研究においてもオートファジー抑制剤であるクロロキンの投与により膵星細胞の活性化が抑制され、同時に脂肪滴が増加する現象が観察された。この現象に着目して膵星細胞の活性化を抑制する薬剤のスクリーニング法を開発した。具体的には化合物ライブラリーから抽出した化合物群を膵星細胞に投与し、膵星細胞の脂肪滴の増減を脂肪滴の蛍光染色剤であるBODIPYで染色して蛍光の増減で評価を行う方法である。この方法は簡便かつ再現性、安定性が高くハイスループットなスクリーニング系である。この手法を用いてこれまでに膵星細胞の活性化を抑制する可能性がある特定の化合物群を絞り込み、現在それらが癌細胞や膵星細胞および癌間質相互作用に与える影響について詳細に検討を行っている。

Research Products

• [Journal Article] Pancreatic stellate cells reorganize matrix components and lead pancreatic cancer invasion via the function of Endo180 (2018)
  • Author(s): Koikawa K, Ohuchida K, Takesue S, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Endo S, Abe T, Okumura T, Horioka K, Sada M, Iwamoto C, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohuchida R, Manabe T, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M.
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 412 Pages: 143～154
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.10.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autophagy inhibition enhances antiproliferative effect of salinomycin in pancreatic cancer cells (2017)
  • Author(s): Endo S, Nakata K, Sagara A, Koikawa K, Ando Y, Kibe S, Takesue S, Nakayama H, Abe T, Okumura T, Moriyama T, Miyasaka Y, Ohuchida K, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • Journal Title: Pancreatology Volume: 17 Pages: 990～996
  • DOI: 10.1016/j.pan.2017.08.009
  • Peer Reviewed
• [Presentation] オートファジーは膵星細胞の活性化に関与しており、その抑制は膵癌の進展を制御する (2017)
  • Author(s): 仲田興平、遠藤翔、大内田研宙、水元一博、小田義直、橋爪誠、中村雅史
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 膵星細胞が誘導する新たな膵癌局所微小浸潤機序の解明 (2017)
  • Author(s): 肥川和寛、大内田研宙、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • Organizer: 第25回日本消化器関連学会週間 第15回日本消化器外科学会大会
• [Presentation] 膵癌局所浸潤を先導するleading cell －膵星細胞がつくる膵癌局所微少環境の機序解明－ (2017)
  • Author(s): 肥川和寛、大内田研宙、安藤陽平、岐部晋、中山宏道、武居晋、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、真鍋達也、大塚隆生、永井英司、水元一博、中村雅史
  • Organizer: 第38回癌免疫外科研究会