2017 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of susceptible genes by genome-wide genetic analysis in patients with familial aneurysms
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15K10316
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
糟谷 英俊 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (50169455)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
広田 健吾 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (10532690) [Withdrawn]
藤田 俊之 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (40718095) [Withdrawn]
恩田 英明 東京女子医科大学, 医学部, 非常勤講師 (60185692)
赤川 浩之 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (60398807)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 脳動脈瘤 / 遺伝子 / 家族性 / 多発性のう胞腎 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
兄弟4名が脳動脈瘤を有する多発家系の罹患者に対して全エクソーム・シークエンスを行った。出力結果より、非同義置換、スプライスサイト置換および遺伝子コーディング領域の挿入・欠失を抽出し、非同義置換の機能予測ツールを用いてフィルタリングを行った。その結果、本研究の目的である、Common disease multiple rare variants 仮説に基づいたrare variant の抽出にあるため、最終的に、候補遺伝子として、脳動脈瘤を高率に合併する常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）の原因遺伝子であるPKD1遺伝子（16p13.3)とPKD2遺伝子（4q21)に注目した。我々は、家族性脳動脈瘤患者150例と脳動脈瘤と遺伝性腎疾患がない対照群150例を対象に、次世代シーケンサーを用いてADPKD遺伝子のターゲットリシーケンスを行った。解析の対象とするレアバリアントは、1000人ゲノムプロジェクトのデータベースとコントロール群150例におけるマイナーアレル頻度が0.5％以下のものと定義した。結果、患者群で33人に26個、対照群では20人に21個の候補レアバリアントが検出され、PKD2遺伝子のナンセンスバリアント (p.Q924X)の1個を除いてすべてミスセンスバリアントであった。Weighted-sum statistic (WSS) と sequence kernel association test (SKAT)の2つの統計解析法において再現性をもって脳動脈瘤との関連を認めた(オッズ比1.80、WSS法P値0.026、SKAT法P値0.044)。この関連は、PKD1遺伝子の細胞外ドメインで強く認められた(オッズ比2.06、WSS法P値0.030、SKAT法P値0.029)。ADPKD遺伝子は、脳動脈瘤の疾患感受性遺伝子であると考えられる。
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