局所薬剤送達方法-CED法を駆使した脊髄損傷に対する新規治療方法の開発

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K10352
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 杉山 慎一郎 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (30623152)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 遠藤 俊毅 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (00535370) ; 新妻 邦泰 東北大学, 医工学研究科, 助教 (10643330) ; 船本 健一 東北大学, 流体科学研究所, 助教 (70451630) ; 坂田 洋之 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (80722305)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: ドラッグデリバリー / 脊髄損傷 / 再生医療

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、convection-enhanced delivery（CED）法を用いた脊髄損傷に対する軸索再生治療法の開発である。脊髄損傷の病態解明は進み、様々な治療薬が提案されているが、血液-脳脊髄関門の存在から標的組織への薬剤送達が難しく、期待される臨床効果が得られていない。脊髄損傷においては、灰白質と白質がともに障害されるが、ここで主な治療ターゲットとなるのは、白質における軸索再生である。損傷部位によって断絶している軸索を標的細胞へと伸展・誘導し、シナプス形成およびミエリン化を促進しなければならないが、脊髄損傷における障害部位は、軸索再生に不利な環境にあることが明らかにされている。すなわち、炎症反応の存在、グリア瘢痕の形成、および軸索損傷後のミエリン由来軸索再生阻害因子の存在であるが、このような環境は、生体が損傷部位に対して生来の修復機転を働かせている結果でもある。よって、脊髄損傷における軸索再生を達成するためには、①グリア瘢痕につながる生来の修復機転をブロックし、②軸索再生につながる治癒機転を働かせる、という2つの治療戦略を同時に行う必要がある。我々が開発を進めてきたCED法を用いれば、治療効果を発揮するのに十分な濃度で、一度に複数の治療薬を、脊髄組織へと送達できる。本研究は、CED法を用いた脊髄損傷に対する2つの治療戦略、（ⅰ）多剤薬剤カクテル投与による最大限の軸索再生（ⅱ）細胞外環境の最適化による幹細胞移植治療の効果促進の有効性を検証する。ドラッグ・デリバリー問題の解決により、現在までに蓄積されてきた脊髄損傷の薬物治療に関する知見を実臨床へと応用できる可能性、また、それら薬物治療と幹細胞移植との融合による軸索再生医療の将来性が証明されるものと考えられる。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

実験系で用いるラット脊髄損傷モデルについて、基礎的データを採取した。バルーンカテーテルを用い、圧挫損傷の程度を変更することで、重症度の異なるモデルを作成することができた。下肢運動機能評価といった行動学的検査に加え、MRIを用いた非侵襲的な画像評価方法についても研究を進めた。また、幹細胞移植治療に用いるためのMuse細胞について、調整方法を確立した。正常脊髄における薬剤分布に関するコンピュータ・シミュレーションについても改善を行った。

Strategy for Future Research Activity

ラット脊髄損傷モデルを用い、CED法を用いた神経保護作用薬minocycline局所投与（単剤投与）の治療効果を検証する。本研究は、薬剤カクテルを用いた局所治療方法の開発を目標としており、研究の進捗状況が良好であれば、その他の有望な薬剤についても、単剤投与の効果を検証しておく。並行して、本研究で用いているラット脊髄損傷モデルにおいて、Muse細胞を用いた幹細胞治療の効果に関する基礎的知見を収集する。移植された細胞の生着率、神経細胞への誘導といった組織学的検討を主に行う。