Development of novel treatment strategy against bone and soft tissue sarcoma by combination of tumor-specific oncolytic adenovirus and radiotherapy

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K10446
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 杉生 和久 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (10708340)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤原 俊義 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00304303) ; 尾崎 敏文 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (40294459) ; 國定 俊之 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (80346428) ; 藤原 智洋 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (80639211) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 腫瘍融解アデノウイルス / 骨・軟部肉腫 / 放射線治療 / 併用療法

Outline of Annual Research Achievements

in vitroにおいて、Telomelysinによる放射線感受性増強の分子メカニズムを解明するために、ユーイング肉腫細胞株（SK-ES-1）と線維肉腫細胞株（HT1080）における、抗アポトーシスBCL2 （B-cell lymphoma 2）ファミリー蛋白(MCL1, myeloid cell leukemia 1)の発現をWestern blotにより検討した。MCL1はSK-ES-1 およびHT1080のいずれにおいても発現しており、Telomelysin処理によりその発現が抑制された。放射線治療とTelomelysinの併用療法において、放射線治療によるアポトーシス増強に一致して、TelomelysinはMCL1の発現を抑制した。さらに、MCL1 siRNA（small interfering RNA）はMCL1発現を抑制し、Telomelysinと同様に放射線治療によるアポトーシス誘導を増強した。Telomelysinの放射線によるアポトーシス誘導増強において、MCL1発現の抑制が重要な因子であることが示唆された。
さらに、線維肉腫細胞株（HT1080）を用いた同所性腫瘍移植マウスモデルを作成し、放射線治療とTelomelysin の併用治療効果を検討した。併用治療群はコントロール群および放射線単独治療群と比較して優位に腫瘍増殖を抑制した。また、組織学的検討においては、Ki-67陽性細胞が有意に減少し、TUNEL陽性細胞が有意に増加していた。また、併用治療群ではγH2AX陽性細胞が有意に増加していた。この結果から、Telomelysinは線維肉腫細胞株（HT1080）の同所性腫瘍移植マウスモデルにおいても放射線感受性を増強させることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Role of zoledronic acid in oncolytic virotherapy: Promotion of antitumor effect and prevention of bone destruction (2017)
  • Author(s): Yasuaki Yamakawa, Hiroshi Tazawa, Joe Hasei, Shuhei Osaki, Toshinori Omori, Kazuhisa Sugiu, Tadashi Komatsubara, Kouji Uotani, Tomohiro Fujiwara, Aki Yoshida, Toshiyuki Kunisada, Yasuo Urata, Shunsuke Kagawa, Toshifumi Ozaki and Toshiyoshi Fujiwara
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 108 Pages: 1870-1880
  • DOI: 10.1111/cas.13316
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Molecular radiosensitization in soft tissue sarcomas by telomerase-specific oncolytic adenovirus (2017)
  • Author(s): Tadashi Komatsubara, Toshinori Omori, Hiroshi Tazawa, Kazuhisa Sugiu, Yusuke Mochizuki, Yasuaki Yamakawa,Syuhei Osaki, Joe Hasei, Tomohiro Fujiwara, Toshiyuki Kunisada, Yasuo Urata, Toshifumi Ozaki, Toshiyoshi Fujiwara
  • Organizer: American Association for CancerResearch 2017 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 軟部肉腫に対する腫瘍融解アデノウイルスによる放射線治療増感効果の検討 (2017)
  • Author(s): 小松原将 大森敏規 望月雄介 杉生和久 長谷井嬢 吉田晶 藤原智洋 国定俊之 浦田泰生 田澤大 藤原俊義 尾崎敏文
  • Organizer: 第50回日本整形外科学会骨・軟部腫瘍学術集会
• [Presentation] TELOMERASE-SPECIFIC ONCOLYTIC ADENOVIRUS ENHANCES RADIATION-INDUCED APOPTOSIS IN SOFT TISSUE SARCOMA CELLS BY ABLATING ANTI-APOPTIC MCL1 EXPRESSION (2017)
  • Author(s): Tadashi Komatsubara, Hiroshi Tazawa, Yusuke Mochizuki, Kazuhisa Sugiu, Toshinori Omori, Yasuaki Yamakawa,Syuhei Osaki, Joe Hasei, Tomohiro Fujiwara, Toshiyuki Kunisada, Yasuo Urata, Toshiyoshi Fujiwara, Toshifumi Ozaki
  • Organizer: Connective Tissue Oncology Society Annual Meeting 2017
  • Int'l Joint Research