2017 Fiscal Year Annual Research Report
Novel regulatory mechanism of anesthetic efficay by GABA-A receptor trafficking
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15K10503
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
上野 伸哉 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00312158)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
尾崎 拓 弘前大学, 医学研究科, 特任助教 (70621069) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 麻酔作用調節 / GABA-A受容体トラフィッキング / 受容体リン酸化調節 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
麻酔効果が、GABA-A受容体輸送機構（トラフィッキング）によって制御されるという仮説にたち実証した（H23萌芽研究）。本研究において麻酔作用の調節を、麻酔薬側の投与量・種類に依存せず、受け手側の受容体の感受性変化させて制御する方法が可能であることを明らかとした。
GABA-A受容体トラフィッキングタンパク質のひとつであるPRIP-1タンパク質欠損マウスは、GABA-A受容体トラフィッキング障害を持ち、シナプス直下、シナプス外の膜タンパク質およびGABA-A受容体発現異常をきたす。特にシナプス外への膜タンパク質の移動が起こらず、シナプス外に存在するGABA-A受容体数がへり、細胞の興奮性が上昇しやすい状態となる。このトラフィッキング異常がGABA応答の減弱、さらには、ベンゾジアゼピンをはじめとした麻酔薬の作用減弱を示し、結果的に麻酔効果減弱をもたらす。いわゆる麻酔が効きにくい動物であることを示した。さらに興味深いことに、この麻酔薬の効果減弱が、GABA-A受容体の脱リン酸化を阻害することによって、PRIP-1タンパク質が欠損しているにもかかわらず野生型動物レベルに回復することである。この研究成果は麻酔薬の効果を、投与後に薬物効果発現を担う受容体側の調節により制御、リバースできる可能性を示すものである。
さらにPRIP-1欠損動物と、野生型の動物において、麻酔薬投与前、投与中、投与後の脳波解析を行った。 麻酔薬はPropofolとetomidateを用いた。Propofol投与において、PRIP-1欠損動物は低周波帯域の脳波強度が高く、GABA作用の減弱を反映したものと考えられた。一方で、etomidateにおいては、Pirp-1欠損による影響は、propofolと比較すると少なかった。Prip-1欠損動物の脳波変化は、GABA-A受容体のbetaサブユニット欠損に類似しており、麻酔作用の経路の一つを明らかとし、麻酔薬調節機構への適用の可能性を示した。
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